Papel de efetores ativados por AMP cíclico, PKA e EPAC, no controle dos processos proteolíticos dependente de cálcio, mediado por caspase e do sistema ubiquitina-proteassoma na atrofia muscular induzida pelo diabetes

• Processo: 14/12202-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
• Vigência (Término): 31 de março de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Amanda Martins Baviera
• Beneficiário: Carlos Alberto Arcaro Filho
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/02348-5 - Papel da PDE 4 no controle da autofagia em músculos esqueléticos de ratos, BE.EP.DR
• Assunto(s): AMP cíclico Proteínas quinases dependentes de AMP cíclico

Resumo

Aumento nas concentrações intracelulares do segundo mensageiro AMP cíclico (AMPc) é um dos eventos cruciais para a inibição da degradação de proteínas na musculatura esquelética exercida pelas catecolaminas, após sua ligação a receptores beta 2-adrenérgicos. Dois efetores intracelulares dependentes de AMPc parecem estar envolvidos na resposta antiproteolítica do AMPc na musculatura esquelética: I) a proteína EPAC (Exchange protein directly activated by cAMP) que parece inibir a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma através de estimulação de AKT, quinase responsável pela inibição de fatores de transcrição FoxO1/FoxO3a, promovendo assim redução na expressão de atrogenes, II) a proteína PKA (proteina quinase dependente de AMPc) que parece inibir o processo proteolítico dependente de cálcio. A inibição farmacológica de fosfodiesterases do AMPc (PDE) leva à redução na degradação de AMPc, culminando em aumento nas concentrações deste segundo mensageiro e consequentemente inibição da proteólise muscular. Sabendo-se que a PDE 4 perfaz a grande maioria do total de isoformas de PDE na musculatura esquelética, a PDE 4 parece ser um alvo interessante para o desenvolvimento de estratégias seletivas para a promoção de aumento nos níveis de AMPc e inibição de perda de massa muscular em situações de atrofia. Além disso, ainda é restrito o conhecimento do papel do AMPc no controle da atividade de proteases específicas envolvidas na degradação de proteínas musculares. Dentre estas proteases, cresce a cada dia o número de evidências mostrando a participação da proteólise mediada por caspase na dissociação das proteínas miofibrilares da estrutura do sarcômero e subsequente oferta de substratos para a ubiquitinação e degradação pelo proteassoma, um papel antes atribuído somente às calpaínas. O projeto pretende investigar o papel das proteínas PKA e EPAC no controle dos processos proteolíticos mediado por caspase, dependente de cálcio e sistema ubiquitina-proteassoma na atrofia induzida pelo diabetes, após aumento nos níveis de AMPc promovido pela inibição seletiva de PDE 4. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ARCARO, CARLOS ALBERTO; ASSIS, RENATA PIRES; ZANON, NEUSA MARIA; PAULA-GOMES, SILVIA; CARVALHO NAVEGANTES, LUIZ CARLOS; KETTELHUT, ISIS CARMO; BRUNETTI, IGUATEMY LOURENCO; BAVIERA, AMANDA MARTINS. Involvement of cAMP/EPAC/Akt signaling in the antiproteolytic effects of pentoxifylline on skeletal muscles of diabetic rats. Journal of Applied Physiology, v. 124, n. 3, p. 704-716, MAR 2018. Citações Web of Science: 1.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FILHO, Carlos Alberto Arcaro. Inibidores de fosfodiesterases e o controle de processos proteolíticos na atrofia muscular induzida pelo diabetes mellitus. 2018. 154 f. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas..