Expressão e mapeamento de eQTLs em genes HLA: análises baseadas em ensaios de RNAseq de larga escala

• Processo: 14/12123-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Diogo Meyer
• Beneficiário: Vitor Rezende da Costa Aguiar
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/24734-1 - Uma ferramenta de bioinformática para estimar expressão e mapear eQTLs de genes HLA de maneira confiável em múltiplos bancos de dados, BE.EP.PD
• Assunto(s): Genética populacional Biologia computacional Imunogenética Genômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | Genética de populações | Genômica | Imunogenética | QTLs de expressão | Genética de Populações

Resumo

Os genes de classe I e II do MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade), em humanos também chamados de genes HLA (Antígenos Leucocitários Humanos), são altamente polimórficos e um corpo substancial de evidências indicam que eles foram alvos de seleção balanceadora. Além disso, esses loci tem sido associados a mais doenças do que qualquer outra região genômica. Enquanto diversidade e diferenciação em regiões codificantes de HLA tem sido extensivamente estudadas, menos é compreendido sobre sua variação regulatória e padrões de expressão a níveis populacionais. Em parte, isso se deve a limitações de tecnologias de análise de expressão gênica em larga escala quando aplicadas a HLA, como no mapeamento de transcritos a um genoma referência, quando o alto grau de polimorfismo resulta em uma grande divergência entre os alelos de um indivíduo e a sequência referência, gerando estimativas de expressão enviesadas e/ou incorretas. Neste projeto, propomos abordagens específicas para permitir uma quantificação não enviesada da expressão de genes HLA a partir de ensaios RNAseq genéricos. Essa informação sobre níveis de expressão nos permitirá 1) traçar um mapa multi-populacional da expressão de genes HLA; 2) identificar variantes genéticas que regulam seus níveis de expressão (QTLs de expressão ou eQTLs); 3) investigar se os loci HLA apresentam padrões de expressão alelo-específica (níveis diferentes de expressão entre dois alelos de um gene). Estes resultados nos permitirão testar as hipóteses evolucionárias de que seleção balanceadora no HLA resulta da coexpressão de dois alelos de um heterozigoto, o que maximiza a resposta a patógenos. Além disso, utilizaremos os eQTLs para testar se as variantes regulatórias no HLA também são alvos de forte seleção balanceadora, como são as variantes codificantes. Nossos métodos serão integrados em um pacote bioinformático a ser liberado para a comunidade científica.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AGUIAR, VITOR R. C.; CESAR, JONATAS; DELANEAU, OLIVIER; DERMITZAKIS, EMMANOUIL T.; MEYER, DIOGO. Expression estimation and eQTL mapping for HLA genes with a personalized pipeline. PLOS GENETICS, v. 15, n. 4, APR 2019. (12/18010-0, 15/19990-6, 16/24734-1, 13/22007-7, 14/12123-2)

MEYER, DIOGO; AGUIAR, VITOR R. C.; BITARELLO, BARBARA D.; BRANDT, DEBORA Y. C.; NUNES, KELLY. A genomic perspective on HLA evolution. IMMUNOGENETICS, v. 70, n. 1, p. 5-27, JAN 2018. (12/18010-0, 11/12500-2, 14/12123-2, 12/22796-9, 12/09950-9)

BRANDT, DEBORA Y. C.; AGUIAR, VITOR R. C.; BITARELLO, BARBARA D.; NUNES, KELLY; GOUDET, JEROME; MEYER, DIOGO. Mapping Bias Overestimates Reference Allele Frequencies at the HLA Genes in the 1000 Genomes Project Phase I Data. G3-GENES, GENOMES, GENETICS, v. 5, n. 5, p. 931-941, MAY 1 2015. (12/18010-0, 11/12500-2, 13/12162-5, 14/12123-2, 12/22796-9, 12/09950-9)