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Estudo das funções da leptina durante o período intrauterino e infância no camundongo

Processo: 14/11752-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2014
Vigência (Término): 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Jose Donato Junior
Beneficiário:Angela Maria Ramos Lobo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/22867-4 - Influências do desenvolvimento sobre a maturação e função do tecido adiposo marrom, BE.EP.DR
Assunto(s):Leptina   Obesidade   Tamoxifeno   Neurofisiologia

Resumo

A leptina é um hormônio essencial para o controle do balanço energético em adultos, por meio de sua ação em populações específicas de neurônios que expressam o receptor de leptina (LepR). Atualmente, a obesidade e o sobrepeso constituem a quinta causa de morte no mundo, e no Brasil, pela primeira vez, mais da metade da população tem sobrepeso ou obesidade. A maioria dos obesos apresenta resistência à ação da leptina. Porém, alguns estudos sugerem que no período neonatal e infância a leptina possui funções fisiológicas distintas das observadas em adultos, provavelmente mais relacionadas com o desenvolvimento neuronal. Por exemplo, peso excessivo no nascimento ou obesidade infantil estão relacionados com alta incidência futura de doenças metabólicas. Nesses casos, é possível que a função da leptina durante o desenvolvimento esteja alterada, representando um dos possíveis mecanismos do chamado "fetal programming". Portanto, o objetivo do presente estudo é obter uma melhor compreensão das funções da leptina durante o período intrauterino, neonatal e infância e as consequências no adulto da sua falta durante esses períodos. Inicialmente, utilizaremos camundongos deficientes do receptor de leptina (camundongos db/db) para determinação do momento em que ocorre a expressão do fenótipo relacionado à obesidade e hiperfagia. Posteriormente, iremos gerar e validar camundongos geneticamente modificados com o sistema Cre-LoxP induzível por tamoxifeno. Para tanto, utilizaremos camundongos Ubiquitina-C-CreERT2 que apresentam atividade da enzima Cre Recombinase em todas as células do corpo mediante ao tratamento com tamoxifeno. Este camundongo será acasalado com outro que apresenta um bloqueador de transcrição, flanqueado por sítios LoxP, downstream o gene Lepr. O resultado desse cruzamento será um animal deficiente do LepR, porém até o momento deste camundongo ser tratado com tamoxifeno. A reativação do LepR poderá ocorrer em qualquer período do desenvolvimento, tal como no período intrauterino, neonatal, na adolescência ou em adultos. Dessa maneira, estudaremos possíveis déficits causados pela ausência da sinalização da leptina durante períodos críticos do desenvolvimento. Os camundongos serão genotipados (por meio da extração de DNA da ponta da cauda), selecionados conforme sexo e genótipo e acompanhados ao longo de diferentes fases da vida para determinação de parâmetros relacionados ao balanço energético, como peso corporal, consumo alimentar e hídrico, gasto energético, atividade locomotora e composição corporal. Os animais serão eutanasiados e o sangue usado para análise de metabólitos e hormônios. Alguns tecidos, como hipotálamo, fígado, músculo esquelético e tecido adiposo, serão recolhidos para análise da expressão de proteínas e RNAm de interesse. Alguns camundongos serão submetidos a testes in vivo, incluindo administração de leptina ou insulina para determinação da resistência à ação desses hormônios ou a testes de tolerância oral à glicose ou ao piruvato. Ainda, análises histológicas para determinar o desenvolvimento das projeções de neurônios hipotalâmicos serão realizadas nesses animais. Finalmente, alguns animais poderão ser sujeitos a testes comportamentais para determinação da memória, ansiedade, estresse e outros aspectos cognitivos. Desta forma, o presente projeto pode potencialmente ajudar a entender uma função pouca estudada, mas potencialmente crítica da leptina que se refere ao seu efeito sobre o desenvolvimento do sistema nervoso. Portanto, esse estudo pode fornecer evidências se a sinalização da leptina durante o desenvolvimento desempenha um papel chave na aparição tardia de doenças metabólicas ou mesmo déficits diversos no organismo. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Bolsistas da FAPESP são premiados no Tese Destaque USP  

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FURIGO, ISADORA C.; DONATO, JR., JOSE. Brain STAT5 Modulates Long-Term Metabolic and Epigenetic Changes Induced by Pregnancy and Lactation in Female Mice. Endocrinology, v. 160, n. 12, p. 2903-2917, DEC 2019. Citações Web of Science: 1.
PEDROSO, JOAO A. B.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; DONATO, JR., JOSE. SOCS3 as a future target to treat metabolic disorders. HORMONES-INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 18, n. 2, p. 127-136, JUN 2019. Citações Web of Science: 3.
RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FURIGO, ISADORA C.; MELO, HELEN M.; LYRA E SILVA, NATALIA DE M.; DE FELICE, FERNANDA G.; DONATO, JR., JOSE. Long-term consequences of the absence of leptin signaling in early life. eLIFE, v. 8, JAN 29 2019. Citações Web of Science: 3.
FURIGO, ISADORA C.; SUZUKI, MIRIAM F.; OLIVEIRA, JOAO E.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; PEDROSO, JOAO A.; DE ALENCAR, AMANDA; ZAMPIERI, THAIS T.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; QUARESMA, PAULA G. F.; PRADA, PATRICIA O.; BARTOLINI, PAOLO; SOARES, CARLOS R. J.; DONATO, JR., JOSE. Suppression of Prolactin Secretion Partially Explains the Antidiabetic Effect of Bromocriptine in ob/ob Mice. Endocrinology, v. 160, n. 1, p. 193-204, JAN 2019. Citações Web of Science: 1.
FURIGO, ISADORA C.; MELO, HELEN M.; LYRA E SILVA, NATALIA M.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; WASINSKI, FREDERICK; LIMA, ELIANA R.; HIGUTI, ELIZA; PERONI, CIBELE N.; BARTOLINI, PAOLO; SOARES, CARLOS R. J.; METZGER, MARTIN; DE FELICE, FERNANDA G.; DONATO, JR., JOSE. Brain STAT5 signaling modulates learning and memory formation. Brain Structure & Function, v. 223, n. 5, p. 2229-2241, JUN 2018. Citações Web of Science: 9.
RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FURIGO, ISADORA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; ZAMPIERI, THAIS T.; WASINSKI, FREDERICK; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; DONATO, JR., JOSE. Maternal metabolic adaptations are necessary for normal offspring growth and brain development. PHYSIOLOGICAL REPORTS, v. 6, n. 5 MAR 2018. Citações Web of Science: 4.
RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FURIGO, ISADORA C.; DONATO, JR., JOSE. SOCS3 ABLATION IN SF1 CELLS CAUSES MODEST METABOLIC EFFECTS DURING PREGNANCY AND LACTATION. Neuroscience, v. 365, p. 114-124, DEC 4 2017. Citações Web of Science: 5.
PEDROSO, JOAO A. B.; DE MENDONCA, PEDRO O. R.; FORTES, MARCO A. S.; TOMAZ, IGOR; PECORALI, VITOR L.; AURICINO, THAIS B.; COSTA, ISMAEL C.; LIMA, LEANDRO B.; FURIGO, ISADORA C.; BUENO, DEBORA N.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; LOTFI, CLAUDIMARA F. P.; DONATO, JR., JOSE. SOCS3 expression in SF1 cells regulates adrenal differentiation and exercise performance. Journal of Endocrinology, v. 235, n. 3, p. 207-222, DEC 2017. Citações Web of Science: 2.
FURIGO, ISADORA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., J. Brain STAT5 signaling and behavioral control. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 438, n. C, p. 70-76, DEC 15 2016. Citações Web of Science: 6.
PEDROSO, JOAO A. B.; SILVEIRA, MARINA A.; LIMA, LEANDRO B.; FURIGO, ISADORA C.; ZAMPIERI, THAIS T.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., JOSE. Changes in Leptin Signaling by SOCS3 Modulate Fasting-Induced Hyperphagia and Weight Regain in Mice. Endocrinology, v. 157, n. 10, p. 3901-3914, OCT 2016. Citações Web of Science: 9.
BUONFIGLIO, DANIELLA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FREITAS, VANESSA M.; ZAMPIERI, THAIS T.; NAGAISHI, VANESSA S.; MAGALHAES, MAGNA; CIPOLLA-NETO, JOSE; CELLA, NATHALIE; DONATO, JR., JOSE. Obesity impairs lactation performance in mice by inducing prolactin resistance. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, MAR 1 2016. Citações Web of Science: 12.
BUONFIGLIO, DANIELLA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; SILVEIRA, MARINA A.; FURIGO, ISADORA C.; HENNIGHAUSEN, LOTHAR; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., JOSE. Neuronal STAT5 signaling is required for maintaining lactation but not for postpartum maternal behaviors in mice. Hormones and Behavior, v. 71, p. 60-68, MAY 2015. Citações Web of Science: 12.

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