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A importância do receptor para aril hidrocarboneto (AhR) na regulação da resposta imune e na resistência de hospedeiros à paracoccidioidomicose pulmonar

Processo: 14/18668-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2014
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Vera Lucia Garcia Calich
Beneficiário:Eliseu Frank de Araujo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Imunidade inata   Paracoccidioidomicose   Indolamina-pirrol 2,3,-dioxigenase   Linfócitos T reguladores

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica da América Latina causada pelo Paraccoccidioides brasiliensis (Pb). A imunidade inata na PCM é pouco conhecida, porém em estudos recentes realizados em nosso modelo murino de infecção pulmonar verificamos que a enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) exerce papel fundamental no controle da carga fúngica e das respostas imunes inata e adaptativa. A IDO metaboliza o aminoácido triptofano em quinureninas que são reconhecidas pelo receptor aril hidrocarboneto (AhR), um fator de transcrição citoplasmático que reconhece aminas aromáticas. O AhR é expresso por uma grande variedade de células, incluindo as células dendríticas (DCs), os macrófagos e os linfócitos de imunidade inata. A ativação do AhR por agonistas exógenos e endógenos leva a padrões diferentes de resposta imune que podem privilegiar o desenvolvimento de células T para um padrão Th17, pró-inflamatório, ou para células T regulatórias (Treg) que controlam negativamente a inflamação. Não há estudos sobre a função de AhR na PCM, e então pretendemos avaliar a influência deste receptor nos fenômenos de resposta imune inata e adaptativa utilizando camundongos geneticamente deficientes para o AhR (AhR-/-). Iremos estudar comparativamente em camundongos AhR-/ e seus controles C57BL/6 normais a resposta imune e os processos inflamatórios nas fases precoce e tardia da doença. Para tanto, camundongos serão infectados pela via intratraqueal com 1 x 106 fungos e avaliados quanto aos exsudatos inflamatórios, a ativação e expressão de fatores de transcrição para subpopulações de células T, as subpopulações que afluem para os sítios inflamatórios e a produção de citocinas. Iremos também estudar a gravidade da doença através da histologia de órgãos e taxas de mortalidade. Além disso, em estudos complementares utilizaremos pontualmente animais geneticamente deficientes para os genes de IDO, IL-17 e IL-22 para caracterizar a importância de cada um destes mediadores na proteção contra a PCM pulmonar e correlacioná-la com a função do receptor AhR. Em conjunto, nossa proposta pretende caracterizar a importância do AhR na PCM pulmonar e contribuir para o melhor conhecimento da imunopatogênese desta importante micose sistêmica. Palavras chave: paracoccidioidomicose; imunidade inata e adaptativa; AhR; IDO; Treg;Th17; IL-22. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GALDINO, NAYANE A. L.; LOURES, V, FLAVIO; DE ARAUJO, ELISEU F.; DA COSTA, TANIA A.; PREITE, NYCOLAS W.; CALICH, VERA LUCIA G. Depletion of regulatoryT cells in ongoing paracoccidioidomycosis rescues protective Thl/Th17 immunity and prevents fatal disease outcome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, NOV 8 2018. Citações Web of Science: 0.
DE ARAUJO, ELISEU FRANK; LOURES, FLAVIO VIEIRA; FERIOTTI, CLAUDIA; COSTA, TANIA; VACCA, CARMINE; PUCCETTI, PAOLO; ROMANI, LUIGINA; GARCIA CALICH, VERA LUCIA. Disease Tolerance Mediated by Phosphorylated indoleamine-2,3 Dioxygenase confers resistance to a Primary Fungal Pathogen. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, NOV 13 2017. Citações Web of Science: 1.
DE ARAUJO, ELISEU FRANK; MEDEIROS, DANIELLA HELENA; DE LIMA GALDINO, NAYANE ALVES; CONDINO-NETO, ANTONIO; GARCIA CALICH, VERA LUCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. Tolerogenic Plasmacytoid Dendritic Cells Control Paracoccidioides brasiliensis Infection by Inducting Regulatory T Cells in an IDO-Dependent Manner. PLOS PATHOGENS, v. 12, n. 12 DEC 2016. Citações Web of Science: 10.

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