Papel das conexinas durante o desenvolvimento dos tumores mamários: estudo in vivo por meio de modelo murino tri-transgênico e in vitro por meio do cultivo 3D de suas células

• Processo: 14/19222-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 12 de janeiro de 2015
• Vigência (Término): 11 de julho de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
• Pesquisador responsável: Maria Lucia Zaidan Dagli
• Beneficiário: Lucas Martins Chaible
• Supervisor: Martin Jechlinger
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: European Molecular Biology Laboratory, Monterotondo (EMBL), Itália
• Vinculado à bolsa: 13/17108-9 - Efeitos do aumento da expressão do gene cx43 em células pulmonares neoplásicas transformadas pelo carcinógeno do tabaco: estudos in vitro e in vivo, BP.PD
• Assunto(s): Camundongos transgênicos Conexinas Oncogenes Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: camundongos transgênicos | conexinas | oncogenes | Sistema Tet-On de expressão unduzida | Oncologia

Resumo

Câncer de mama permanece essencialmente incurável, destacando a necessidade de novos alvos terapêuticos. Vários experimentos in vivo têm investigado a progressão e malignização do câncer de mama e em certos tumores do gatilho para o desenvolvimento são a expressão de oncogenes ou mutações que alterara a fisiologia normal das células, tornando assim uma única célula com fenótipo tumoral, sendo essa célula a primordial para geração do câncer. As conexinas são proteínas da membrana que formam a comunicação das junções ddo tipo gap e vários trabalhos descritos que são regulados negativamente em uma variedade de carcinomas, sugerindo que as conexinas desempenham um papel importante no controle da diferenciação celular, proliferação e transformação. Quando as conexinas são super-expressas em células neoplásicas, o crescimento do tumor é retardado e as células mantem o perfil original. Neste projeto, propomos estudar o comportamento da conexina em diferentes estágios de desenvolvimento do tumor de mama, e compreender seu papel durante a progressão do tumor em vivo e in vitro. Para isso, propomos duas etapas distintas: (1) para entender o comportamento da conexina in vivo e in vitro vamos realizar estudos utilizando camundongos tritrangenicos (TetO-MYC; TetO-KrasG12D; VTMR-rtTA) e suas células mamárias em cultivo 3D primário, para analisar a expressão das conexinas na indução e deindução dos oncogenes por meio da de doxiciclina para avaliar possíveis mudanças no padrão. (2) Estudar do papel das conexinas em diferentes fases de progressão e de regressão do tumor. Para isso, pretende-se estudar a interação entre as células normais e tumorais de mama, utilizando uma co-cultura de células tritransgenicas e células normais, para criar ácinos quimericos. Nossa expectativa é encontrar alterações na expressão de conexina durante o desenvolvimento do tumor, que esperamos ser menos pronunciado em ácinos quiméricos, levando a um crescimento do tumor menos agressivo, devido o restabelecimento parcial de comunicação celular. (AU)