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Papel funcional das isoformas GNNK+ e GNNK- de kit em glioblastoma

Processo: 14/03684-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2014
Vigência (Término): 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Olga Catarina Lopes Martinho
Beneficiário:Fernanda de Paula Cury
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/02691-6 - Papel funcional das isoformas GNNK+ e GNNK- de kit em glioblastoma, BE.EP.MS
Assunto(s):Isoformas de proteínas   Glioblastoma   Neoplasias encefálicas   Terapia de alvo molecular   Receptores proteína tirosina quinases   Proteínas oncogênicas

Resumo

O glioblastoma é o tumor cerebral mais comum em adultos e uma das doenças malignas mais mortais em humanos. A razão desta grave situação, que não mudou significativamente nas últimas três décadas, é inerente às propriedades biológicas do glioblastoma. Portanto, é urgente a compreensão de seus mecanismos moleculares para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas. A proteína KIT, membro da família III dos Receptores de Tirosina Quinase (RTK), está envolvida com a tumorigênese de alguns tumores e a existência de uma pequena molécula inibidora de KIT tem feito desta proteína um alvo molecular terapêutico para o câncer. Na verdade, uma eficácia clínica inédita foi alcançada em alguns tumores, como em pacientes com Tumor Gastrointestinal Estromal (GIST), em particular aqueles que possuem mutações ativantes de KIT. No entanto, nós e outros pesquisadores realizamos uma extensa análise de alterações de KIT em gliomas, mostrando a ausência de mutações ativantes em KIT e, em vez disso, a presença de amplificação gênica. Devido ao splicing alternativo do RNA mensageiro (RNAm) a KIT é expressa em duas diferentes isoformas funcionais, que são caracterizadas pela presença (+) ou ausência (-) da sequência tetrapeptídica (GNNK) na região extracelular justamembranar. Estas isoformas demonstraram possuir características de sinalização intracelular distintas e também diferente atividade de transformação tumorigênica em fibroblastos de camundongos. Nossos resultados preliminares têm mostrado que as isoformas GNNK são frequentemente co-expressas tanto em linhagens celulares de glioblastomas quanto em tecidos normais, com GNNK- sendo a forma prevalente em linhagens celulares de glioblastoma, enquanto que em tecidos normais cerebrais é predominante a isoforma GNNK+, sugerindo que a isoforma GNNK- pode desempenhar um papel na tumorigênese de glioblastoma. Até o momento, não existem relatórios de avaliação do papel funcional das isoformas GNNK de KIT em tecido normal e tumoral de cérebro. Dessa forma, neste projeto, temos o objetivo de esclarecer o papel funcional e biológico das isoformas GNNK de KIT em glioblastomas. Especificamente, pretendemos avaliar o papel tumorigênico de cada isoforma de KIT e compreender se cada isoforma de KIT possui diferente sensibilidade aos inibidores de KIT em glioblastoma. Acreditamos que os resultados deste projeto serão de alta relevância para esclarecer o papel do oncogene KIT na biologia de glioblastoma e seu tratamento e, o mais importante, pode levar à identificação de marcadores preditivos e respostas terapêuticas anti-KIT. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MIRANDA-GONCALVES, VERA; CARDOSO-CARNEIRO, DIANA; VALBOM, INES; CURY, FERNANDA PAULA; SILVA, VIVIANE ALINE; GRANJA, SARA; REIS, RUI M.; BALTAZAR, FATIMA; MARTINHO, OLGA. Metabolic alterations underlying Bevacizumab therapy in glioblastoma cells. ONCOTARGET, v. 8, n. 61, p. 103657-103670, NOV 28 2017. Citações Web of Science: 3.
MARTINHO, OLGA; SILVA-OLIVEIRA, RENATO; CURY, FERNANDA P.; BARBOSA, ANA MARTINS; GRANJA, SARA; EVANGELISTA, ADRIANE FEIJO; MARQUES, FABIO; MIRANDA-GONCALVES, VERA; CARDOSO-CARNEIRO, DIANA; DE PAULA, FLAVIA E.; ZANON, MAICON; SCAPULATEMPO-NETO, CRISTOVAM; MOREIRA, MARISE A. R.; BALTAZAR, FATIMA; LONGATTO-FILHO, ADHEMAR; REIS, RUI MANUEL. HER Family Receptors are Important Theranostic Biomarkers for Cervical Cancer: Blocking Glucose Metabolism Enhances the Therapeutic Effect of HER Inhibitors. THERANOSTICS, v. 7, n. 3, p. 717-732, 2017. Citações Web of Science: 14.

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