A integrina alfa2beta1 na progressão tumoral mamária: papel no microambiente tumoral e na metástase

• Processo: 14/17651-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Heloisa Sobreiro Selistre de Araújo
• Beneficiário: Milene Nóbrega de Oliveira Moritz
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/00798-2 - A matriz extracelular no envelhecimento, no exercício e no microambiente tumoral, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/23094-1 - O papel da integrina ±2²1 na metástase óssea em câncer de mama, BE.EP.DR
• Assunto(s): Integrinas Matriz extracelular Microambiente tumoral Metástase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alternagina-C | integrinas | matriz extracelular | Metastase óssea | microambiente tumoral | Tumor Mamário | Biologia molecular do câncer

Resumo

A habilidade das células aderirem umas às outras e à matriz extracelular é de essencial importância para a distribuição celular no organismo e a formação dos tecidos e órgãos. Entre as diferentes classes de moléculas de adesão, as integrinas destacam-se por atuarem como moléculas sinalizadoras de sinais mecânicos. Além dessas moléculas de adesão estarem envolvidas em funções celulares normais, também participam de processos patológicos como a migração de células de defesa do sangue para os tecidos em respostas inflamatórias e a liberação de células metastáticas do tumor primário e fixação aos órgãos secundários. Um dos tumores mais comuns em mulheres é o de mama que se caracteriza pela frequente metástase esquelética. Uma possibilidade que poderia explicar a seletividade ao osso é que as células tumorais expressam moléculas de superfície que facilitam a sua adesão às proteínas presentes na matriz extracelular do osso, principalmente ao colágeno. Estudos recentes têm demonstrado uma relação entre a integrina alfa2beta1, um receptor de colágeno, e o desenvolvimento de metástases. Neste contexto, compreender os mecanismos pelos quais essa integrina promove o tumor pode proporcionar um importante alvo para intervenções farmacológicas para a prevenção de metástases. Estudos anteriores mostraram que a desintegrina alternagina-C (ALT-C) inibiu a adesão celular ao colágeno tipo I em várias linhagens celulares tumorais e não tumorais pela interação com a integrina alfa2beta1. Essa desintegrina também modulou a expressão de genes relacionados à angiogênese, desintegração da matriz extracelular e metástase, sendo, entretanto, necessários mais estudos para a melhor elucidação do seu mecanismo molecular de ação. Dessa forma, propõe-se investigar o papel da integrina alfa2beta1 como alvo na inibição da progressão tumoral mamária utilizando-se o silenciamento da subunidade alfa2 e a ALT-C, um inibidor competitivo da integrina alfa2beta1, A hipótese principal deste estudo é que a integrina alfa2beta1 seja relevante para o desenvolvimento de metástases ósseas e que a sua interação com a matriz extracelular do osso auxilia na promoção da metástase. Para investigar esta hipótese serão realizados ensaios de adesão (estática e sob fluxo) ao colágeno I e à matriz produzida por osteoblastos e migração celular de células tumorais e não tumorais de mama (MDA-MB-231 e MCF10A), silenciadas ou inibidas, simulando a interação entre a integrina alfa2beta1 e o colágeno. Será avaliada a expressão gênica por array focado na plataforma PCR em tempo real, a expressão proteica por western blotting e a atividade enzimática por zimografia. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MILENE NÓBREGA DE OLIVEIRA MORITZ; LÍVIA MARA SANTOS EUSTÁQUIO; KELLI CRISTINA MICOCCI; ANA CAROLINA CAETANO NUNES; PATTY KARINA DOS SANTOS; TAMIRES DE CASTRO VIEIRA; HELOÍSA SOBREIRO SELISTRE-DE-ARAUJO. Alternagin-C binding to α2β1 integrin controls matrix metalloprotease-9 and matrix metalloprotease-2 in breast tumor cells and endothelial cells. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, 2018-05-24. (14/17651-7, 13/00798-2)

DE OLIVEIRA MORITZ, MILENE NOBREGA; SANTOS EUSTAQUIO, LIVIA MARA; MICOCCI, KELLI CRISTINA; CAETANO NUNES, ANA CAROLINA; DOS SANTOS, PATTY KARINA; VIEIRA, TAMIRES DE CASTRO; SELISTRE-DE-ARAUJO, HELOISA SOBREIRO. Alternagin-C binding to a(2)beta(1) integrin controls matrix metalloprotease-9 and matrix metalloprotease-2 in breast tumor cells and endothelial cells. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, APR 25 2018. (14/17651-7, 13/00798-2)

MORITZ, MILENE NOBREGA DE OLIVEIRA; CASALI, BRUNA CARLA; STOTZER, ULIANA SBEGUEN; DOS SANTOS, PATTY KARINA; SELISTRE-DE-ARAUJO, HELOISA SOBREIRO. Alternagin-C, an alpha2beta1 integrin ligand, attenuates collagen-based adhesion, stimulating the metastasis suppressor 1 expression in triple-negative breast tumor cells. Toxicon, v. 210, p. 10-pg., 2022-04-30. (13/00798-2, 14/17651-7)