Interferência do hidroperóxido de urato na interação das proteínas dissulfeto isomerase e tioredoxina em condições inflamatórias

• Processo: 14/20216-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
• Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Flavia Carla Meotti
• Beneficiário: Thamiris Simionato Fallani
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/18106-4 - Oxidação do ácido úrico pela enzima mieloperoxidase em processos inflamatórios e as implicações sobre o sistema cardiovascular, AP.JP
• Assunto(s): Bioenergética Aterosclerose Imunidade inata Interação proteína-proteína Inflamação Hidroperóxido de urato Isomerases de dissulfetos de proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hidroperóxido de urato | Inflamação | modulação redox | Proteína Dissulfeto Isomerase | Tioredoxina | Inflamação e controle redox

Resumo

A aterosclerose é o processo inflamatório comum a doenças cardiovasculares (DCVs), sendo a mieloperoxidase (MPO) uma das principais enzimas envolvidas neste processo. A MPO participa na defesa do hospedeiro contra patógenos ao participar do burst respiratório, em que catalisa a reação do peróxido de hidrogênio e cloreto com produção de ácido hipocloroso. Já foi demonstrado que a MPO pode oxidar o ácido úrico numa reação rápida (4,6´105 e 1,7´104 M-1.s-1, para o composto I e II da enzima, respectivamente), gerando radical livre de urato, intermediário oxidante hidroperóxido de urato (HOOU) e alantoína. Considerando os altos níveis de ácido úrico em plasma, a alta expressão da MPO e a produção de superóxido em placas de ateroma, espera-se que o HOOU seja formado em concentrações patologicamente relevantes no ambiente vascular. O hidroperóxido de urato é um forte oxidante e, assim, cisteínas da proteína dissulfeto isomerase (PDI) de células vasculares são potenciais alvos da oxidação por este composto. Quando oxidada, a PDI sinaliza a ativação da NADPH oxidase (Nox) em células de músculo liso vascular e em neutrófilos, desencadeando a formação de superóxido e modificações oxidativas na célula. Além disso, a PDI interage fisicamente com a tioredoxina (Trx) e, embora o papel desta interação esteja pouco entendido, sabe-se que a dimerização destas duas proteínas na porção exofacial da membrana plasmática de células B tumorais está relacionada com o controle redox de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Esta hipótese está baseada nos efeitos encontrados em linfócitos, mas talvez seja aplicada também para células de resposta imune inata, como os neutrófilos. Diante do exposto, o presente projeto investigará qual a interação entre as proteínas PDI e Trx durante o "burst" oxidativo inflamatório em células HL-60 diferenciadas em neutrófilos sob o efeito do oxidante hidroperóxido de urato.