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Planejamento molecular, atividade tripanossomicida e anticancerígena de inibidores covalentes reversíveis de cisteíno proteases

Processo: 14/07292-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2014
Vigência (Término): 03 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:José Carlos Quilles Junior
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
Assunto(s):Tripanossomicidas   Antineoplásicos   Catepsina L   Neoplasias pancreáticas   Cisteína proteases   Cruzaína   Inibidores enzimáticos

Resumo

Todos os compostos sintetizados no NEQUIMED, financiados pela FAPESP através dos Processos 2011/01893-3, 2011/20572-3 e 2008/04127-7, foram ativos contra a cisteíno protease cruzaína em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Nequimed409 (Neq409) que inibiu a cruzaína com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7 e pKi = 6,2). Além disso, esses compostos apresentaram atividade tripanossomicida contra a forma infetiva tripomastigota/amastigota da cepa Tulahuen lacZ em concentrações menores que 50 µM, sendo que o composto protótipo Neq409 é um agente tripanossomicida (dependência concentração-resposta) com valor de IC50 igual a 2,7 ± 0,3 µM (pIC50 = 5,6) contra a forma amastigota da mesma cepa. O Neq409 é mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de compostos matrizes que podem ser otimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50(Neq409) = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); # anéis Ar < 5 e MW < 500 Da. Substâncias dessa classe também são inibidores da Catepsina L (CatL, outra cisteíno protease). A inibição da atividade de proteases específicas como a CatL pode retardar a progressão do câncer. Em estudos preliminares realizados no NEQUIMED/IQSC/USP demonstramos que o Neq0409, inibidor da cruzaína, também é inibidor da CatL. Portanto, a presente proposta tem o objetivo de realizar um estudo de relações estrutura-atividade extratermodinâmico (TD-SAR) com o objetivo de validar a hipótese de que inibidores de cruzaína são inibidores de CatL e que a mesma série de inibidores tem também atividade contra linhas de câncer de próstata e pâncreas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
QUILLES JR, JOSE C.; TEZUKA, DAIANE Y.; LOPES, CARLA D.; RIBEIRO, FERNANDA L.; LAUGHTON, CHARLES A.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MONTANARI, CARLOS A.; LEITAO, ANDREI. Dipeptidyl nitrile derivatives have cytostatic effects against Leishmania spp. promastigotes. Experimental Parasitology, v. 200, p. 84-91, MAY 2019. Citações Web of Science: 0.
QUILLES JR, JOSE C.; BERNARDI, MURILLO D. L.; BATISTA, PEDRO H. J.; SILVA, SAMELYN C. M.; ROCHA, CAMILA M. R.; MONTANARI, CARLOS A.; LEITAO, ANDREI. Biological Activity and Physicochemical Properties of Dipeptidyl Nitrile Derivatives Against Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 19, n. 1, p. 112-120, 2019. Citações Web of Science: 1.

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