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Determinação da estrutura cristalográfica da lectina BfL (Bauhinia forficata) e o efeito desta proteína, bem como os inibidores de proteases EcTI (Enterolobium contortisiliquum) e CrataBL (Crataeva Tapia) no painel de linhagem celular NCI-60

Processo: 14/22649-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2015
Vigência (Término): 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Maria Luiza Vilela Oliva
Beneficiário:Mariana Cristina Cabral Silva
Supervisor no Exterior: Alexander Wlodawer
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : National Cancer Institute (NCI), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:12/06366-4 - Investigação dos mecanismos de ação da lectina BfL (Bauhinia forficata) em linhagens tumorais: relação entre estrutura e especificidade, BP.PD
Assunto(s):Cristalografia   Lectinas   Neoplasias   Glicoproteínas

Resumo

Câncer é uma doença que ainda leva à morte em muitos países, com a incidência > 90% da mortalidade atribuída às metástases (Valastyan & Weinberg, 2011). No Brasil, as estimativas para 2014 apontam para a ocorrência de 576.000 casos novos de câncer. Câncer de mama, o tipo mais incidente desta doença em mulheres, possui taxa de mortalidade elevada (INCA, 2014). As 60 linhagens celulares de câncer (painel NCI-60) do Instituto Nacional do Câncer US proporciona uma ferramenta estabelecida para a triagem de drogas in vitro, a identificação de mecanismos de ação de drogas, e a aprovação de novos agentes quimioterápicos (Gholami et al., 2013). Assim, nós avaliaremos as proteínas de plantas BfL, EcTI, e CrataBL pelo seu potencial citotóxico seletivo no painel NCI-60. BfL, uma glicoproteína isolada das sementes de Bauhinia forficata é uma lectina que inibe a viabilidade da linhagem celular humana de câncer de mama MCF7. Nós mostramos anteriormente que BfL promove morte celular através da inibição de caspase-9, fragmentação do DNA, parada de ciclo celular, além de diminuir a expressão de integrinas ±6 e ²1 (Silva et al., 2014). EcTI é um inibidor de protease poliespecífico isolado das sementes de Enterolobium contortisiliquum que inibe a adesão, migração, e invasão de células de câncer gástrico humano Hs746T. EcTI leva à diminuição da expressão da integrina ²1 com consequente redução da ativação de FAK e Src (de Paula et al., 2012). CrataBL, uma lectina (glicoproteína) isolada da entrecasca de Crataeva tapia, inibe tripsina bovina e fator Xa, levando a apoptose das linhagens celulares de câncer de próstata humana DU145 e PC-3, com a liberação de citocromo c mitocondrial e ativação de caspase 3 em ambos os tipos de células (Ferreira et al., 2013). Como nossos grupos em estreita colaboração determinaram as estruturas cristalográficas de EcTI e CrataBL, nós focaremos na determinação da estrutura cristalográfica de BfL, com o objetivo específico de usar peptídeos identificados na estrutura proteica para os ensaios no painel NCI-60, a fim de correlacionar sua estrutura e função. O conhecimento das vias desencadeadas pelas proteínas em células tumorais pode resultar na descoberta de novas ferramentas para modulação do crescimento tumoral e progressão, assim como para prevenção de metástase. Este projeto será também supervisionado pelo Dr. Jacek Lubkowski. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LUBKOWSKI, JACEK; DURBIN, SARAH V.; SILVA, MARIANA C. C.; FARNSWORTH, DAVID; GILDERSLEEVE, JEFFREY C.; OLIVA, MARIA LUIZA V.; WLODAWER, ALEXANDER. Structural analysis and unique molecular recognition properties of a Bauhinia forficata lectin that inhibits cancer cell growth. FEBS Journal, v. 284, n. 3, p. 429-450, FEB 2017. Citações Web of Science: 8.

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