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Investigação de transcritos de mRNA truncados suceptíveis a nonsense-mediated decay em modelos neuronais

Processo: 14/25758-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Katlin Brauer Massirer
Beneficiário:Felipe Eduardo Ciamponi
Instituição-sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/00195-3 - Redes de regulação pós-transcricional por proteínas de ligação a RNA em células tronco embrionárias humanas, AP.JP
Assunto(s):Análise de sequência de RNA   Esclerose amiotrófica lateral

Resumo

A TDP-43 é uma das proteínas envolvidas com o processo de splicing, transformando os pre-mRNAs em mRNAs maduros. Quando essa proteína apresenta mutações, esse processo pode ser comprometido e os transcritos gerados a partir dele podem apresentar erros. Dentre as falhas relacionadas ao processo de splicing existem as mutações chamadas "non-sense", as quais resultando na introdução de um códon de terminação (stop-codon) prematuro no mRNA maduro. Esses códons deveriam ser reconhecidos pelo sistema de controle de qualidade celular conhecido como Nonsense- Mediated Decay (NMD) ou via de vigilância de mRNAs. Esses transcritos devem ser eliminados pela via de NMD, evitando assim a produção de proteínas truncadas em geral não-funcionais. Quando esse sistema de controle de qualidade falha ocorre um acúmulo dos transcritos defeituosos, o que pode ser deletério para a célula pois as proteínas defeituosas podem formar agregados que apresentam toxicidade celular. Esse acumulo de agregados é característico de doenças neurodegenerativas como a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Como hipótese para este projeto, sugerimos que mRNAs truncados presentes na doença ELA podem sofrer acúmulo decorrente da baixa atividade do processo de NMD no cérebro, devido a ação do microRNA mir-128 presente nos tecidos neuronais. Propomos que o bloqueio induzido da via de NMD em células resultará na estabilização e no acúmulo dos transcritos mutados. A fim de estudarmos esse mecanismo, iremos combinar dados públicos de bioinformática com experimentos de expressão gênica. Experimentalmente, iremos avaliar se a maior presença de mRNAs truncados em tecidos de cérebro de camundongos comparado com outros tecidos pode explicar a falha de NMD e sua relação com doenças. (AU)