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Canais de conexina e panexina como alvos terapêuticos e biomarcadores nas doenças hepáticas aguda e crônica

Processo: 14/23890-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2014
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Mathieu Frederick Alexander Vinken
Beneficiário:Isabel Veloso Alves Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/50420-6 - Canais de conexina e panexina como alvos terapêuticos e biomarcadores nas doenças hepáticas aguda e crônica, AP.SPEC
Assunto(s):Gastroenterologia

Resumo

Hoje acredita-se que os hemicanais de conexinas (Cx) e canais de panexinas (Panx), que conectam o citoplasma das células com o meio extracelular, atuam como poros patológicos que facilitam a morte celular e a inflamação. Este fato apresenta elevada relevância clínica, uma vez que proporciona a possibilidade de limitar terapeuticamente a propagação de ambos os processos e, assim, a manifestação de um grande número de doenças. O projeto CONNECT pretende resolver esta questão e verificar, simultaneamente, a hipótese de que os hemicanais de conexinas e canais de panexinas podem servir como alvos terapêuticos e biomarcadores nas doenças. Foco específico será dado à insuficiência hepática aguda e fibrose hepática. Como tal, o projeto CONNECT apresenta três objetivos científicos. O objetivo da primeira fase é a caracterização da expressão de Cx32, Cx43 e Panx1 nas doenças hepáticas. Ambos o tecido hepático de doenças humanas e modelos animais de insuficiência hepática aguda e fibrose hepática serão utilizados para esta finalidade. A expressão das conexinas e panexinas será estudada nos níveis transcricional e transducional, em paralelo com a avaliação da atividade funcional de seus canais. A segunda fase é representada pelo ensaio in vitro dos inibidores de hemicanais compostos por conexina Cx32 e Cx43; e canais compostos por Panx1, nomeados, respectivamente, Gap24, Gap19 e 10Panx1. Atenção especial será dada à sua seletividade ao alvo e seu potencial em reduzir a morte celular e inflamação baseado em modelos hepáticos in vitro. O objetivo da terceira fase será a verificação in vivo dos resultados estabelecidos in vitro na segunda fase. Isto será alcançado através da administração dos inibidores de canais em modelos animais de insuficiência hepática aguda ou fibrose hepática. De maneira geral, o projeto CONNECT busca novos alvos terapêuticos e biomarcadores que podem ser utilizados no contexto específico da insuficiência hepática aguda e fibrose hepática. O impacto clínico e utilidade são, no entanto, muito maiores, uma vez que sua natureza abrangente faz com que os resultados do projeto CONNECT sejam aplicáveis em muitas outras doenças e, assim, podem representar benefício potencial para inúmeros grupos de pacientes.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
YANGUAS, SARA CRESPO; DA SILVA, TEREZA C.; PEREIRA, ISABEL V. A.; MAES, MICHAEL; WILLEBRORDS, JOOST; SHESTOPALOV, VALERY I.; GOES, BRUNA M.; NOGUEIRA, MARINA SAYURI; DE CASTRO, INAR ALVES; ROMUALDO, GUILHERME R.; BARBISAN, LUIS F.; GIJBELS, EVA; VINKEN, MATHIEU; COGLIATI, BRUNO. Genetic ablation of pannexin1 counteracts liver fibrosis in a chemical, but not in a surgical mouse model. ARCHIVES OF TOXICOLOGY, v. 92, n. 8, p. 2607-2627, AUG 2018. Citações Web of Science: 4.
WILLEBRORDS, JOOST; MAES, MICHAEL; ALVES PEREIRA, ISABEL VELOSO; DA SILVA, TEREZA CRISTINA; GOVONI, VERONICA MOLLICA; LOPES, VALERIA VERAS; YANGUAS, SARA CRESPO; SHESTOPALOV, VALERY I.; NOGUEIRA, MARINA SAYURI; DE CASTRO, INAR ALVES; FARHOOD, ANWAR; MANNAERTS, INGE; VAN GRUNSVEN, LEO; AKAKPO, JEPHTE; LEBOFSKY, MARGITTA; JAESCHKE, HARTMUT; COGLIATI, BRUNO; VINKEN, MATHIEU. Protective effect of genetic deletion of pannexinl in experimental mouse models of acute and chronic liver disease. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1864, n. 3, p. 819-830, MAR 2018. Citações Web of Science: 5.
YANGUAS, SARA CRESPO; DA SILVA, TEREZA C.; PEREIRA, ISABEL V. A.; WILLEBRORDS, JOOST; MAES, MICHAEL; NOGUEIRA, MARINA SAYURI; DE CASTRO, INAR ALVES; LECLERCQ, ISABELLE; ROMUALDO, GUILHERME R.; BARBISAN, LUIS F.; LEYBAERT, LUC; COGLIATI, BRUNO; VINKEN, MATHIEU. TAT-Gap19 and Carbenoxolone Alleviate Liver Fibrosis in Mice. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 19, n. 3 MAR 2018. Citações Web of Science: 5.

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