Busca avançada
Ano de início
Entree

Planejamento, desenvolvimento e avaliação farmacológica dè novos antagonistas dè receptores Pará hidrocarbonetos arila (AhR) candidatos a fármacos ateroprotetores

Processo: 14/17740-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
Beneficiário:Larissa Pernomian
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Antagonistas   Tabagismo   Hábito de fumar   Modelagem molecular   Química médica   Aterosclerose

Resumo

Doenças cardiovasculares resultam de lesões ateroscleróticas e respondem por 31% da mortalidade mundial. Um dos maiores fatores de risco para a aterosclerose é o tabagismo, que acelera o processo aterogênico mediante ativação de receptores para hidrocarbonetos arila (AhR) por contaminantes da fumaça do cigarro. Esses receptores pertencem à superfamília de proteínas bHLH/PAS e induzem à expressão de fatores pró-aterogênicos. Logo, há um grande interesse na utilização de antagonistas de AhR como fármacos ateroprotetores em fumantes. Entretanto, os antagonistas de AhR disponíveis apresentam sérias limitações (alosterismo, atividade agonista parcial, não-seletividade, citotoxicidade, tendência à bioativação), o que impede sua avaliação em ensaios clínicos. Essas limitações devem-se à escassez de informações tridimensionais do domínio de interação com ligantes (LBD) do AhR, mapeado no AhR murino como uma pequena cavidade dentro do subdomínio PAS-B, cujo caráter aromático e hidrofóbico prediz que pequenas cadeias aromáticas planares cloro-substituídas constituam protótipos de antagonistas competitivos, puros, seletivos, atóxicos e resistentes à biotransformação. Portanto, o presente projeto teórico-experimental tem como objetivos: (1) planejar e desenvolver antagonistas competitivos puros seletivos de AhR, atóxicos e resistentes à biotransformação, por estratégias de Química Computacional, incluindo propostas de modificação molecular (screening virtual, bioisosterismo) e derivação de um padrão farmacofórico comum ao conjunto de análogos ativos existentes por modelagem por homologia; e (2) avaliar as propriedades farmacológicas desses compostos por ensaios biológicos. Esse projeto está vinculado ao CEPID/FAPESP 2013/08216-2.

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PERNOMIAN, LARISSA; MOREIRA, JOSIMAR DORNELAS; GOMES, MAYARA SANTOS. In the View of Endothelial Microparticles: Novel Perspectives for Diagnostic and Pharmacological Management of Cardiovascular Risk during Diabetes Distress. JOURNAL OF DIABETES RESEARCH, 2018. Citações Web of Science: 0.
PERNOMIAN, LARISSA; GIMENES, LILIAN R.; GOMES, MAYARA S.; DO VALE, BRUNO N.; CARDOSO, CRISTINA R. B.; DE OLIVEIRA, ANA M.; MOREIRA, JOSIMAR D. Endothelinergic Contractile Hyperreactivity in Rat Contralateral Carotid to Balloon Injury: Integrated Role for ETB Receptors and Superoxide Anion. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, 2017. Citações Web of Science: 0.
PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA SANTOS; MOREIRA, JOSIMAR DORNELAS; TOMICH DE PAULA DA SILVA, CARLOS HENRIQUE; CAMPOS ROSA, JOAQUIN MARIA; DE BARROS CARDOSO, CRISTINA RIBEIRO. New Horizons on Molecular Pharmacology Applied to Drug Discovery: When Resonance Overcomes Radioligand Binding. CURRENT RADIOPHARMACEUTICALS, v. 10, n. 1, p. 16-20, 2017. Citações Web of Science: 0.
PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA S.; TOMICH DE PAULA DA SILVA, CARLOS H.; ROSA, JOAQUIN M. C. Reverse Induced Fit-Driven MAS-Downstream Transduction: Looking for Metabotropic Agonists. Current Medicinal Chemistry, v. 24, n. 39, p. 4360-4367, 2017. Citações Web of Science: 0.
PERNOMIAN, LARISSA; PERNOMIAN, LAENA; GOMES, MAYARA S.; DA SILVA, CARLOS H. T. P. Pharmacological significance of the interplay between angiotensin receptors: MAS receptors as putative final mediators of the effects elicited by angiotensin ATi receptors antagonists. European Journal of Pharmacology, v. 769, p. 143-146, DEC 15 2015. Citações Web of Science: 3.
MOREIRA, JOSIMAR D.; PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA S.; PERNOMIAN, LAENA; MOREIRA, RAFAEL P.; DO PRADO, ALEJANDRO F.; DA SILVA, CARLOS H. T. P.; DE OLIVEIRA, ANA M. Acute restraint stress increases carotid reactivity in type-I diabetic rats by enhancing Nox4/NADPH oxidase functionality. European Journal of Pharmacology, v. 765, p. 503-516, OCT 15 2015. Citações Web of Science: 10.
PERNOMIAN, LARISSA; DA SILVA, CARLOS H. T. P. Current basis for discovery and development of aryl hydrocarbon receptor antagonists for experimental and therapeutic use in atherosclerosis. European Journal of Pharmacology, v. 764, p. 118-123, OCT 5 2015. Citações Web of Science: 6.
PERNOMIAN, LARISSA; DO PRADO, ALEJANDRO F.; GOMES, MAYARA S.; PERNOMIAN, LAENA; DA SILVA, CARLOS H. T. P.; GERLACH, RAQUEL F.; DE OLIVEIRA, ANA M. MAS receptors mediate vasoprotective and atheroprotective effects of candesartan upon the recovery of vascular angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin-(1-7)-MAS axis functionality. European Journal of Pharmacology, v. 764, p. 173-188, OCT 5 2015. Citações Web of Science: 11.
PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA S.; PERNOMIAN, LAENA; MOREIRA, RAFAEL P.; CORREA, FERNANDO M. A.; DE OLIVEIRA, ANA M. Vasoprotective effects of neurocompensatory response to balloon injury during diabetes involve the improvement of Mas signaling by TGF beta(1) activation. VASCULAR PHARMACOLOGY, v. 64, p. 36-48, JAN 2015. Citações Web of Science: 5.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.