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Via de sinalização da esfingosina-1-fosfato como alvo terapêutico em carcinoma hepatocelular associado à obesidade

Processo: 14/15780-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Andréia Machado Leopoldino
Beneficiário:Andréia Machado Leopoldino
Anfitrião: Sarah Spiegel
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Virginia Commonwealth University (VCU), Estados Unidos  
Assunto(s):Transdução de sinais   Oncologia   Neoplasias hepáticas   Inflamação   Obesidade

Resumo

Esta proposta irá buscar evidências sobre envolvimento da via de sinalização SphK1/S1P/S1PR1, que é uma via de sinalização importante que liga obesidade, inflamação e carcinoma hepatocelular (HCC). Os procedimentos cirúrgicos, como a ressecção hepática e transplante de fígado são os tratamentos de primeira linha para pacientes com carcinoma hepatocelular. No entanto, a alta incidência de recorrência de tumores e metástases após a cirurgia de fígado continua sendo um grande problema. O câncer de fígado é a segunda neoplasia com maior índice de mortalidade no mundo. Portanto, o desenvolvimento de novas terapias são necessárias e urgentes para eliminar a recorrência de tumores e metástases após a cirurgia no fígado. Atualmente, a obesidade tem se tornado um problema de saúde e em alguns casos está associada ao câncer de fígado. A obesidade é reconhecida como uma doença crônica inflamatória e esta seria a tríade inflamação, obesidade e câncer. Esta proposta propomos estudar uma nova opção para o desenvolvimento de novas terapias antitumoral visando a sinalização SphK1/S1P/S1PR1 como uma estratégia promissora para o tratamento eficaz do carcinoma hepatocelular (HCC). Targeting esta via de sinalização, que leva a amplificação de NFk-IL6-STAT3, será possível também eliminar novos "nichos ou microambientes" pré-metastáticos existentes e, assim, impedir a metástase e recorrência que é um grande problema no HCC. As estratégias utilizadas para este estudo serão baseadas no modelo animal de hepatocarcinogênese usando DEN (diethylnitrosamine) combinado com obesidade induzida pela dieta "high fat diet" em camundongo C57Bl/6 selvagem e knockout para SphK1. Em adição, serão usados também inibidores da via de sinalização S1PR1-Sphk1-S1P. Várias metodologias serão utilizadas para avaliar os efeitos fisiológicos, celulares e moleculares em cada condição estudada. (AU)