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Propriedades de anticorpos IgG anti-tumorais em receptores IgG de camundongos humanizados

Processo: 14/23353-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2015
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:Priscila Pini Zenatti
Supervisor no Exterior: Pierre Bruhns
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : Institut Pasteur, França  
Vinculado à bolsa:12/03660-9 - Desenvolvimento de anticorpos monoclonais terapêuticos contra o homodímero IL7R mutante da leucemia linfóide aguda, BP.PD
Assunto(s):Imunoterapia

Resumo

A superexpressão de determinados receptores (como o receptor tirosina kinase - HER2), ou a ocorrência de mutações que alteram a função de alguns receptores (por exemplo o receptor da interleucina 7 - IL7R) já foram descritas estarem relacionadas com maior estímulo de crescimento de célula cancerígenas e, em alguns casos, estão associadas com maior recorrência de doenças e pior prognóstico. Anticorpos terapêuticos IgG, específicos contra receptores mutados ou superexpressos em células tumorais, podem ser utilizados para reduzir ou mesmo eliminar o crescimento destas células. Xenotransplantes de tumor humano em camundongos imunodeficientes provaram a função crítica dos receptores IgG ativadores (FcgRs). Dentre os seis FcgRs expressos em humanos, ainda não é sabido quais deles estão envolvidos nos efeitos anti-tumorais após a injeção de IgG anti-tumor. Da mesma forma, a população de células efetoras que expressa os FcgRs e que são atuantes nesta atividade terapêutica, permanece indefinida. Este projeto propõe utilizar camundongos expressando os receptores ativadores FcgR humanos, ao invez dos receptores FcgR murinos. Estes modelos animais possuem um background imunodeficiente (NUDE), permitindo assim o transplante de células de câncer de mama. Nós propomos identificar (1) a subclasse mais eficiente de anticorpos anti-tumorais IgG humanos utilizando anticorpos variantes de anti-HER2 e anti-IL7R, (2) quais FcgR humanos estão envolvidos, através do uso reagentes de bloqueio específicos para cada FcgR humano e (3) qual a população efetora expressando o FcgR responsável pela destruição do tumor, através do uso de reagentes de depleção específicos para cada uma das populações linfoide ou mieloide. Este projeto pode levar à identificação de novos alvos dentro da população de células efetoras do sistema imunológico e dentre os FcgR humaos para melhorias nos tratamentos. (AU)