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Correlação espacial entre presença de variantes genéticas em genes sarcoméricos e cardiomiopatias hereditárias: usando sequenciamento de próxima geração para reavaliar relações genótipo-fenótipo

Processo: 14/15256-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2015
Vigência (Término): 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Alexandre da Costa Pereira
Beneficiário:Júlia Daher Carneiro Marsiglia
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/17368-0 - Genômica cardiovascular: mechanismos & novas terapias - CVGen mech2ther, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/07953-9 - Correlação espacial entre presença de variantes genéticas em genes sarcoméricos e cardiomiopatias hereditárias: usando sequenciamento de próxima geração para reavaliar relações genótipo-fenótipo, BE.EP.PD
Assunto(s):Cardiomiopatias   Fenótipo   Genótipo

Resumo

Cardiomiopatias englobam um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de distúrbios do músculo cardíaco. São definidos pela presença de uma estrutura miocárdica anormal resultando em disfunção sistólica e/ou distólica, na ausência de doença isquêmica ou condições anormais de carga hemodinâmica. Em crianças e adolescentes, as cardiomiopatias podem ter consequências severas, com até 40% dos indivíduos progredindo para morte ou transplante cardíaco em 5 anos. A cardiomiopatia dilatada idiopática é caracterizada por uma dilatação do ventrículo esquerdo (VE) e disfunção sistólica que normalmente leva em estágio final a uma insuficiência cardíaca congestiva sendo a maior responsável por transplante cardíaco em adultos e crianças enquanto a cardiomiopatia hipertrófica é caracterizada por uma hipertrofia do VE assimétrica sem dilatação e desarranjo histológico das fibras miocárdicas. É a maior causa de morte súbita em jovens atletas e tem uma prevalência na população geral de 1:500. O diagnóstico molecular surgiu no cenário clínico com uma promessa de melhorar o entendimento das doenças, mas estudos mostram que várias cardiomiopatias possuem uma sobreposição de genes com mutações, além de não possuírem uma relação clara entre genótipo e fenótipo. Com o desenvolvimento de plataformas de sequenciamento de nova geração, os estudos genéticos se tornaram mais rápidos, baratos e viáveis. Entretanto, a quantidade de dado gerado levou a outro problema: em muitos pacientes analisados, são encontradas várias alterações potencialmente patogênicas dificultando o entendimento dos fatores genéticos. Dessa forma, surgiu a necessidade de se encontrar mecanismos confiáveis para avaliação do impacto de cada alteração no gene. Idealmente, análises de segregação familiar e ensaios funcionais podem ajudar a elucidar o problema, mas nem sempre estão disponíveis ou são viáveis. Sugerimos que a correlação de dados clínicos com o genótipo, aliada a programas de predição in silico, podem ajudar a direcionar a avaliação genética. Sendo assim, com esse projeto pretendemos avaliar se a localização das variantes encontradas nos genes propostos determina qual doença o paciente vai desenvolver, além de avaliar se existe um efeito aditivo de mutações na gravidade do quadro clínico e testar as alterações mais promissoras em ensaios funcionais. (AU)