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Comparação entre os mapeamentos de Metilação do DNA genômico de células CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com leucemia mielóide aguda

Processo: 14/23651-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Mariana Tereza de Lira Benício
Supervisor no Exterior: Daniel Diniz de Carvalho
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Toronto (U of T), Canadá  
Vinculado à bolsa:11/17112-0 - Avaliação de vias de sinalização em células-tronco da Leucemia Mieloide Aguda de novo, BP.DR
Assunto(s):Hematologia

Resumo

Apesar da grande variabilidade nas alterações genéticas e epigenéticas encontradas na leucemia mieloide aguda (LMA), muitas delas afetam vias de sinalização, levando à desregulação de efetores transcricionais subjacentes e a amplas alterações na expressão gênica. Há crescentes evidências de que disfunções nas vias de transdução de sinais têm sua origem em células progenitoras e possivelmente também em células-tronco, uma vez que muitas das células que exibem sinalização aberrante apresentam fenótipo característico de células pertencentes a estes compartimentos. Portanto, a identificação de vias de sinalização nessas células que possam ser alvo terapêutico poderia ser uma eficiente abordagem para curar a LMA. Nós demonstramos que células- tronco normais e leucêmicas originadas do mesmo paciente apresentam diferentes perfis de sinalização, mas os mecanismos responsáveis por estas diferenças funcionais não são conhecidos. Devido ao grande número de evidências de que essas células se originam a partir de um precursor comum, nós levantamos a hipótese de que mecanismos epigenéticos podem estar envolvidos nesse processo. Esta hipótese traz à tona a possibilidade de mapear modificações epigenéticas, com o objetivo de identificar assinaturas que permitam predizer a resposta à quimioterapia, e que possam se correlacionar aos dados gerados pelos estudos de sinalização celular que estão em andamento. O mapeamento genômico da metilação do DNA com uma resolução em nível de pares de bases será realizado utilizando uma versão aprimorada do método "enhanced reduced representation bisulfite sequencing (ERRBS)", um protocolo baseado em bissulfito que enriquece porções do genoma ricas em GC, portanto reduzindo os custos do procedimento, enquanto ainda permite a captura da maior parte das regiões genômicas que nos interessam (ilhas CpG e regiões adjacentes - "costas" CpG). Este método é adequado para aplicação em amostras com pelo menos 500 células, uma condição necessária para estudar esta população altamente purificada. Os dados gerados pelo mapeamento de metilação do DNA das subpopulações celulares CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com LMA, e CD34+CD38-ALDHhigh isoladas de doadores saudáveis serão comparados com o objetivo de obter uma maior compreensão da interação entre epigenética e sinalização celular, e determinar se a metilação do DNA se distribui em padrões específicos entre estas subpopulações. Dada a natureza reversível das alterações epigenéticas, o potencial impacto na terapia é considerável. (AU)

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