Estudo do possível papel neuroprotetor do receptor B2 para bradicinina na Doença de Alzheimer

• Processo: 14/20937-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Hudson de Sousa Buck
• Beneficiário: Marielza Andrade Nunes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Degeneração neural Bradicinina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | bradicinina | Neurodegeneração | Neurodegeneração

Resumo

As cininas bradicinina (BK) e calidina (Lys-BK) são oligopeptídeos liberados no plasma ou fluido intersticial pela clivagem dos cininogênios pelas calicreínas. Seus efeitos são produzidos pela ativação dos receptores B1 (BKB1R) e B2 (BKB2R), acoplados à proteína G. Classicamente, o BKB2R é considerado constitutivo, sua estimulação leva a uma rápida dessensibilização e ele medeia a maioria das ações das cininas possuindo alta afinidade pela BK. O BKB1R possui alta afinidade pela des-Arg9BK and Lys-des-Arg9-BK, não internaliza após a sua ativação e possui distribuição limitada nos tecidos em condições fisiológicas, sendo expressado, principalmente, em condições patológicas como doenças neurológicas crônicas. A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que leva ao déficit de memória, de linguagem e emocional. As lesões ultra estruturais básicas que caracterizam a DA e possuem uma função crítica na patogênese da doença são a formação de placas senis, compostas por depósitos de peptídeo ²-amilóide (²A), e emaranhados neurofibrilares, formados pela hiperfosforilação da proteína Tau.Recentemente, nosso grupo demonstrou a diminuição de corpos celulares nas áreas corticais e hipocampais associada à presença de depósitos de ²A, aumento da concentração de BK no fluido cerebroespinhal e aumento da densidade de ligações para os BKB1R e BKB2R em áreas relacionadas com a memória, após a infusão crônica de ²A em ratos sugerindo o aumento da ativação do calicreína-cininas na DA. Em outro trabalho do nosso grupo, realizado em animais com deleção gênica do BKB1R (koB1) ou BKB2R (koB2) submetidos ao mesmo protocolo, observou-se que a deleção genética do BKB2R acelerou o déficit cognitivo em comparação com animais C57Bl/6 e em animais koB1 não ocorreu o déficit cognitivo observado no animais C57Bl/6. Nesses mesmos animais, também foi observado um aumento significativo da densidade de BKB2R em vários núcleos relacionados aos processos de memória e aumento da densidade de sinapses no núcleo Caudado e Putâmen (CPu) e em área hipocampais em koB1 infundidos com ²A. Esta alteração estrutural pode estar relacionada à manutenção da memória nestes animais, apesar da infusão de ²A. Em camundongos koB2 infundidos com ²A, não foram obtidas ligações específicas detectáveis para o BKB1R e foi observado um aumento significativo na deposição de placas de ²A, sugerindo que a ativação do BKB2R possa ter um importante papel na degradação da ²A in vivo. Foi demonstrado, recentemente, que a exposição de linhagens celulares BV2 e N9, assim como células microgliais primárias à BK ou endotelina, aumentaram a captação de A², dependente da concentração, causada pela fagocitose aumentada da A². Dessa forma, este estudo objetiva avaliar a participação do BKB2R na doença de Alzheimer utilizando camundongos transgênicos que hiperexpressam a proteína precursora amiloide. Considerando a hipótese do BKB2R possuir um papel neuroprotetor na doença de Alzheimer, iremos tratar os animais com o agonista B2 NG294, com o antagonista B2 R1004, e com o antagonista B1 N2031 ambos resistentes à degradação, e avaliar o desempenho cognitivo desses animais, assim como a plasticidade neuronal decorrente do tratamento e possíveis alterações químicas. Também iremos determinar a localização celular do BKB2R e sua densidade durante o processo de instalação da neurodegeneração induzida pela presença de quantidades aumentadas de ²A em camundongos transgênicos. Esses resultados permitirão entender melhor o envolvimento desse receptor com a DA e poderão abrir nova perspectiva terapêutica para seu tratamento. (AU)