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Triagem virtual e relação quantitativa entre a estrutura química e a atividade biológica (QSAR) de inibidores seletivos de LSD1

Processo: 14/21883-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goulart Trossini
Beneficiário:Giovani Luiz Genesi
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Química farmacêutica   Relação quantitativa estrutura-atividade   Neoplasias

Resumo

As modificações de histonas - como a metilação, acetilação e fosforilação - exercem um importante papel no controle epigenético da expressão gênica. Dentre estas modificações, a metilação de histonas é regulada reversivelmente por histonas metiltransferases e desmetilases. A desmetilase lisina-específica 1 (LSD1), a primeira histona desmetilase caracterizada, faz parte de uma ampla família de amino oxidases e catalisa a remoção de grupos metila das lisinas 4 e 9 da histona H3 (H3K4 e H3K9), utilizando o FAD como cofator. A superexpressão de LSD1 foi observada em diversos tipos de câncer, sendo sua atividade necessária para a manutenção das células cancerígenas, de forma que a inibição farmacológica de sua atividade consegue inibir a progressão do câncer. A LSD1, portanto, tem sido considerada um alvo biológico promissor no desenvolvimento de novos fármacos com potencial terapêutico contra o câncer. Diversos inibidores de LSD1 têm sido reportados - dentre eles derivados da trans-2-fenilciclopropilamina (tranilcipromina), um inibidor das monoamino oxidases utilizado na clínica como antidepressivo -, embora nenhum ainda tenha adentrado na prática clínica. Frente ao exposto, o principal objetivo deste projeto é empregar técnicas de triagem virtual para a descoberta de novos inibidores seletivos da LSD1, bem como realizar a relação quantitativa entre a estrutura química e a atividade biológica (QSAR) de forma a auxiliar o planejamento racional de novos inibidores da LSD1. (AU)

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