Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos

• Processo: 14/14267-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Jose Alexandre Marzagão Barbuto
• Beneficiário: Salomão Dória Jorge
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/01265-9 - Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos, BE.EP.PD
• Assunto(s): Antineoplásicos Imunomodulação Genes p53 Benzofuranos Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ativadores de p53 | derivados benzofuroxanos multialvos | imunomoduladores | inibidores de BRAF | Planejamento racional de antitumorais | Ciências Da Saúde

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, desenvolvidos inicialmente como agentes anti-Trypanosoma cruzi, mostraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar potenciais candidatos a fármacos antitumorais a partir da síntese de uma quimioteca baseada em ligantes benzofuroxanos inéditos. Dados preliminares obtidos com o composto líder já indicam que, além da MDMX, a proteína BRAF (mais um alvo terapêutico promissor no melanoma) é afetada em células do melanoma murinho B16F10. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAMBELLI, LISLEY I.; TEIXEIRA, SARAH F.; JORGE, SALOMAO D.; KAWAMURA, BARBARA; MENEGUELO, RENATO; BARBUTO, JOSE A. M.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; FERREIRA, ADILSON K.. Phosphoethanolamine induces caspase-independent cell death by reducing the expression of C-RAF and inhibits tumor growth in human melanoma model. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 103, p. 18-28, JUL 2018. (15/18528-7, 16/07519-0, 17/01265-9, 16/09392-7, 13/07273-2, 14/14267-1)

TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; SILVA, ARTHUR CARVALHO; BRAGA, RODOLPHO CAMPOS; JORGE, SALOMAO DORIA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; ANDRADE, CAROLINA HORTA; FERREIRA, ADILSON KLEBER. Evaluation of cytotoxic effect of the combination of a pyridinyl carboxamide derivative and oxaliplatin on NCI-H1299 human non-small cell lung carcinoma cells. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 84, p. 1019-1028, DEC 2016. (16/05351-4, 09/54599-5, 13/05396-0, 15/18528-7, 14/07341-0, 14/24455-0, 13/07273-2, 14/14267-1)

FERREIRA, ADILSON KLEBER; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; KRUYT, FRANK A. E.; PALACE-BERL, FANNY; AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TURRA, KELY MEDEIROS; RODRIGUES, CECILIA PESSOA; FRANCO FERREIRA, ANA CAROLINA; CLAVIJO SALOMON, MARIA ALEJANDRA; DE SA JUNIOR, PAULO LUIZ; et al. BFD-22 a new potential inhibitor of BRAF inhibits the metastasis of B16F10 melanoma cells and simultaneously increased the tumor immunogenicity. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 295, p. 56-67, MAR 15 2016. (09/54599-5, 13/05396-0, 14/07341-0, 13/07273-2, 14/14267-1)