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Síntese de bioisósteros de N-acetil-glicosamina como potenciais inibidores da hidrolase O-GlcNAcase

Processo: 14/25960-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2015
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Michelle Ogava Igual
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):O-GlcNAcilação   Glicosilação

Resumo

A glicosilação de proteínas nucleares e citoplasmáticas, por meio da ligação covalente de uma única unidade de N-acetilglucosamina, em resíduos de serina e treonina de proteínas via ligação O-B-Glicosídica, é conhecida como O-GlcNAcilação ou modificação O-GlcNAc. Duas enzimas participam deste processo: uma glicosiltrasferase, denominada de O-GlcNAc transferase (OGT), que transfere moléculas de N-acetilglicosamina, via uridina 5'-difosfatoN-acetilglicosamina (UDP-GlcNAc), e uma hidrolase denominada O-GlcNAcase (OGA), a qual remove estes grupos de forma dinâmica. Estudos tem demostrado a importância da O-GlcNAcilação em processos celulares fundamentais e sua correlação com diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e câncer. Desta forma, pequenas moléculas inibidoras da OGA mostram-se uma estratégia útil no tratamento destas doenças crônico-degenerativas. Até o momento, muitos inibidores da OGA foram descritos. Contudo, os questionamentos relacionados a estes compostos são devidos à falta de seletividade entre a OGA, e as enzimas ²-hexosaminidase A (HEX A) e ²-hexosaminidase B (HEX B). Assim, a seleção de protótipos de maior seletividade frente ao sítio ativo da OGA será realizada a partir de estudos prévios de Docking Molecular para o direcionamento da síntese de novos potenciais inibidores da enzima OGA. Os compostos propostos serão derivados do cloridrato de glicosamina, contendo diferentes grupos em C-2 ligados a partir de um anel triazólico, empregando-se estratégias de baixo custo e de fácil obtenção. (AU)