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Avaliação de drogas clinicamente aprovadas para combater a toxicidade da proteína tau no modelo de peixe-zebra

Processo: 15/03507-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 15 de junho de 2015
Vigência (Término): 14 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Soraya Soubhi Smaili
Beneficiário:Rodrigo Portes Ureshino
Supervisor no Exterior: David Chaim Rubinsztein
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Cambridge, Inglaterra  
Vinculado à bolsa:12/08273-3 - Estudo da autofagia e neuroproteção no envelhecimento e em modelo farmacológico da Doença de Parkinson, BP.PD
Assunto(s):Autofagia   Fármacos neuroprotetores   Peixe-zebra

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa com maior prevalência mundial. Os sinais neurobiológicos da DA consistem na presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares, que são formados principalmente pela proteína tau hiperfosforilada. A presença desta proteína hiperfosforilada apresenta forte correlação com a demência e é, portanto, um alvo terapêutico em potencial para o uso de pequenas moléculas que possam modular a toxicidade da tau. Os resultados anteriores mostram que pequenas moléculas que estimulam a autofagia, tais como a rapamicina, melhoram a degeneração devido a presença da proteína tau no modelo de peixe-zebra. Neste projeto propomos avaliar drogas clinicamente aprovadas que possam reduzir a toxicidade da proteína tau. Para isso utilizaremos modelos de peixe-zebra que expressam a proteína tau humana do tipo selvagem ou P301L tau, no qual são observados o acúmulo progressivo da proteína tau, sua fosforilação e a morte de fotorreceptores. Inicialmente iremos realizar uma triagem para identificar compostos que são capazes de restabelecer os níveis de GFP nos fotorreceptores mutantes para a proteína tau humana marcada com EGFP, devido à redução da toxicidade da tau, seguida pela quantificação do número de fotorreceptores, utilizando análise de fluorescência. Também iremos estabelecer uma curva concentração-resposta. Finalmente, se estivermos em tempo hábil, iremos estabelecer os mecanismos de degradação da tau (via proteassomo ou atividade autofágica), de- fosforilação, bem como a quantificação da morte celular, utilizando as técnicas de Western bot e imuno-histoquímica. A triagem para novas estratégias e drogas mais específicas que induzam a autofagia na busca de minimizar a presença de agregados proteicos como a tau podem reduzir a toxicidade celular em doenças degenerativas. (AU)