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Papel funcional das isoformas GNNK+ e GNNK- de kit em glioblastoma

Processo: 15/02691-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Vigência (Início): 16 de maio de 2015
Vigência (Término): 15 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Olga Catarina Lopes Martinho
Beneficiário:Fernanda de Paula Cury
Supervisor no Exterior: Maria de Fátima Monginho Baltazar
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Local de pesquisa : Universidade do Minho (UMinho), Portugal  
Vinculado à bolsa:14/03684-0 - Papel funcional das isoformas GNNK+ e GNNK- de kit em glioblastoma, BP.MS
Assunto(s):Glioblastoma

Resumo

O glioblastoma é o tumor cerebral mais comum em adultos e uma das doenças malignas mais mortais em humanos. A razão desta grave situação, que não mudou significativamente nas últimas três décadas, é inerente às propriedades biológicas do glioblastoma. Portanto, é urgente a compreensão de seus mecanismos moleculares para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas. A proteína KIT, membro da família III dos receptores de tirosina quinase (RTK), está envolvida com a tumorigênese de alguns tumores e a existência de uma pequena molécula inibidora de KIT tem feito desta proteína um alvo molecular terapêutico para o câncer. Na verdade, uma eficácia clínica inédita foi alcançada em alguns tumores, como em pacientes com tumor gastrointestinal estromal (GIST), em particular aqueles que possuem mutações ativantes de KIT. No entanto, nós e outros pesquisadores realizamos uma extensa análise de alterações de KIT em gliomas, mostrando a ausência de mutações ativantes em KIT e, em vez disso, a presença de amplificação gênica.Devido ao splicing alternativo do RNA mensageiro (RNAm) a KIT é expressa em duas diferentes isoformas funcionais, que são caracterizadas pela presença (+) ou ausência (-) da sequência tetrapeptídica (GNNK) na região extracelular justamembranar. Estas isoformas demonstraram possuir características de sinalização intracelular distintas e também diferente atividade de transformação tumorigênica em fibroblastos de camundongos. Nossos resultados preliminares tem mostrado diferença de expressão entre linhagens celulares de glioblastoma e tecidos normais, sugerindo que a isoforma GNNK- pode desempenhar um papel na tumorigênese de glioblastoma. Dessa forma, neste projeto, temos o objetivo de esclarecer o papel funcional e biológico das isoformas GNNK de KIT em glioblastomas. Especificamente, pretendemos avaliar o papel tumorigênico de cada isoforma de KIT, compreender se cada isoforma de KIT possui diferente sensibilidade aos inibidores de KIT e avaliar o papel in vivo das isoformas de KIT através do modelo de CAM, podendo levar à identificação de marcadores preditivos e respostas terapêuticas anti-KIT. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MIRANDA-GONCALVES, VERA; CARDOSO-CARNEIRO, DIANA; VALBOM, INES; CURY, FERNANDA PAULA; SILVA, VIVIANE ALINE; GRANJA, SARA; REIS, RUI M.; BALTAZAR, FATIMA; MARTINHO, OLGA. Metabolic alterations underlying Bevacizumab therapy in glioblastoma cells. ONCOTARGET, v. 8, n. 61, p. 103657-103670, NOV 28 2017. Citações Web of Science: 3.

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