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Mortalina humana: interação com co-chaperonas, p53 e mutantes, cinética de agregação, regulação/modulação e secreção por vesículas

Processo: 14/16646-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2015
Vigência (Término): 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Julio Cesar Borges
Beneficiário:Paulo Roberto das Dores da Silva
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/50161-8 - Estudo da estrutura e função da chaperona Hsp90 com ênfase no seu papel em homeostase celular, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):16/22477-1 - Mortalina humana: interação com lipossomos, membrana mitocondrial, beta-amiloides e efeito de sua presença na toxicidade de beta-amiloides em neurônios, BE.EP.PD
Assunto(s):Doenças degenerativas   Homeostase   Chaperonas moleculares   Proteínas

Resumo

A Hsp70 mitocondrial humana (mtHsp70 ou mortalina) está envolvida em diversos processos celulares, possuindo papel celular paradoxal: por um lado auxilia na manutenção da homeostase celular e, por outro lado, seu funcionamento não adequado está envolvido com alguns tipos de doenças, como por exemplo, doenças degenerativas. Na matriz mitocondrial a mortalina atua na translocação de proteínas produzidas no citoplasma; no citoplasma, pode atuar sequestrando a p53 estando, assim, diretamente envolvida na proliferação de alguns tipos de câncer. A literatura ainda aponta que a mortalina participa no desenvolvimento de várias doenças causadas pelo envelhecimento, como mal de Parkinson e de Alzheimer. Desse modo, o estudo estrutural e a investigação funcional da mortalina in vivo e in vitro, além de sua interação funcional com outras chaperonas, e interação física com co-chaperonas e proteínas clientes é de grande relevância científica, podendo proporcionar um maior entendimento de seu papel celular e da maquinaria bioquímica nas doenças onde ela está envolvida. Tal entendimento é essencial e pode auxiliar na prospecção de compostos que atuem nesses sistemas, o que torna a mortalina um alvo potencial para intervenção farmacológica. Apesar de ser conhecida há 20 anos, as tentativas de expressão heteróloga da mortalina recombinante resultam na sua produção na forma insolúvel, o que limita estudos estruturais e funcionas. Assim, as informações estruturais e funcionais desta proteína, bem como informações ligadas a sua interação com co-chaperonas, proteínas clientes e ligantes permanecem limitadas. O laboratório de Bioquímica e Biofísica de Proteínas (BBP) desenvolveu um protocolo que permite a obtenção da mortalina recombinante em sua fração solúvel e nativa. Com isso, informações estruturais e funcionais inéditas da mortalina contribuirão para a melhor compreensão das diferenças estruturais e funcionais da mortalina em relação a outras Hsp70. No entanto, outras perguntas carecem de respostas, sendo assim, este projeto visa dar continuidade no estudo da mortalina humana, investigando sua interação e estrutura dos complexos formados com suas co-chaperonas: GrpEs e hHep1; com a p53 e mutantes, com o inibidor descrito na literatura, o MKT-077, e finalmente com os nucleotídeos adenosina. Além disso, é objetivo deste projeto o estudo da interação da mortalina com vesículas membranares, a ser realizado na UC San Diego pelo programa Latin America-UC San Diego Science Connect sob co-supervisão do Prof. Dr. Antônio de Maio. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DORES-SILVA, PAULO ROBERTO; CAUVI, DAVID M.; KIRALY, VANESSA T. R.; BORGES, JULIO C.; DE MAIO, ANTONIO. Human HSPA9 (mtHsp70, mortalin) interacts with lipid bilayers containing cardiolipin, a major component of the inner mitochondrial membrane. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES, v. 1862, n. 11 NOV 1 2020. Citações Web of Science: 0.
DORES-SILVA, PAULO ROBERTO; CAUVI, DAVID M.; COTO, AMANDA L. S.; KIRALY, VANESSA T. R.; BORGES, JULIO C.; DE MAIO, ANTONIO. Interaction of HSPA5 (Grp78, BIP) with negatively charged phospholipid membranes via oligomerization involving the N-terminal end domain. CELL STRESS & CHAPERONES, JUL 2020. Citações Web of Science: 1.
KIRALY, VANESSA T. R.; DORES-SILVA, PAULO R.; SERRAO, VITOR H. B.; CAUVI, DAVID M.; DE MAIO, ANTONIO; BORGES, JULIO C. Thermal aggregates of human mortalin and Hsp70-1A behave as supramolecular assemblies. International Journal of Biological Macromolecules, v. 146, p. 320-331, MAR 1 2020. Citações Web of Science: 0.
BATISTA, FERNANDA A. H.; DORES-SILVA, PAULO R.; BORGES, JULIO C. Molecular Chaperones Involved in Protein Recovery from Aggregates are Present in Protozoa Causative of Malaria and Leishmaniasis. CURRENT PROTEOMICS, v. 16, n. 1, p. 12-21, 2019. Citações Web of Science: 0.
DORES-SILVA, PAULO R.; NISHIMURA, LETICIA S.; KIRALY, VANESSA T. R.; BORGES, JULIO C. Structural and functional studies of the Leishmania braziliensis mitochondrial Hsp70: Similarities and dissimilarities to human orthologues. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 613, p. 43-52, JAN 1 2017. Citações Web of Science: 2.
DORES-SILVA, P. R.; BELOTI, L. L.; MINARI, K.; SILVA, S. M. O.; BARBOSA, L. R. S.; BORGES, J. C. Structural and functional studies of Hsp70-escort protein-Hep1-of Leishmania braziliensis. International Journal of Biological Macromolecules, v. 79, p. 903-912, AUG 2015. Citações Web of Science: 4.

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