Avaliação da enzima málica como alvo para tratamento da Doença de Chagas

• Processo: 15/03336-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 06 de julho de 2015
• Data de Término da vigência: 05 de julho de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Américo Tavares Ranzani
• Supervisor: Shane Wilkinson
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Queen Mary University of London, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 12/23682-7 - Caracterização estrutural da enzima málica de Trypanosoma cruzi e descoberta de inibidores por ensaio de triagem de alto desempenho., BP.DR
• Assunto(s): Doença de Chagas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cruzi | cruzi | Doença de Chagas | Ensaio de viabilidade celular | enzima málica | Expressão ectópica em T | Nocaute genético em T | Validação de alvo terapêutico | Manipulação genética de parasitos

Resumo

A Doença de Chagas é uma enfermidade causada pela infecção do protozoário Trypanosoma cruzi. A fase aguda é o único estágio da doença que possui tratamento, sendo feito com fármacos altamente tóxicos. A pesquisa de novo alvos metabólicos pode levar ao desenvolvimento de novos compostos mais eficazes contra todas as fases da doença. Desidrogenases como glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), enzima málica (ME) e isocitrato desidrogenase (IDH), que catalisam a redução de NADP+ para NADPH são consideradas promissores alvos terapêuticos, uma vez que a redução do nível de NADPH afeta o crescimento dos parasitas. O NADPH é o agente redutor utilizado em diferentes processos anabólicos e também pelo sistema de neutralização utilizado pelo parasita para se defender de agentes oxidantes provenientes do sistema de defesa do hospedeiro mamífero. No meu projeto de doutorado, estou realizando a caracterização estrutural da ME, além de ter identificado novos inibidores através de um ensaio bioquímico de triagem molecular de alto desempenho. Dentre as classes químicas identificadas, alguns compostos apresentaram atividade tripanocida contra a forma epimastigota de T. cruzi. Neste projeto, eu pretendo validar a ME como um alvo para o tratamento da Doença de Chagas utilizando abordagens químicas e genéticas. Eu proponho o nocaute do gene da ME para avaliar se alguma de suas duas isoformas é essencial ao parasita. Ademais, utilizando parasitas com a expressão da ME diminuída ou aumentada, avaliar se a atividade tripanocida dos compostos é devida à inibição da ME, obtendo uma validação química do alvo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MERCALDI, GUSTAVO F.; EUFRASIO, AMANDA G.; RANZANI, AMERICO T.; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; MOTA, SABRINA G. R.; FAGUNDES, MICHELLE; BRUDER, MARJORIE; CORDEIRO, ARTUR T.. Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021. (15/03336-5, 13/03983-5, 14/15590-0, 18/22202-8, 16/19141-1, 17/00674-2, 12/23682-7)

RANZANI, AMERICO T.; NOWICKI, CRISTINA; WILKINSON, SHANE R.; CORDEIRO, ARTUR T.. Identification of Specific Inhibitors of Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Isoforms by Target-Based HTS. SLAS DISCOVERY, v. 22, n. 9, p. 1150-1161, OCT 2017. (15/03336-5, 13/03983-5)