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Interações proteína-proteína envolvidas na homeostase do cobre, envelhecimento oxidativo e doenças neurodegenerativas

Processo: 15/00062-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2015
Vigência (Término): 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Richard Charles Garratt
Beneficiário:Fernanda Angélica Sala
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/24686-7 - Interação proteína-proteína envolvida na homeostase do cobre, BE.EP.DR
Assunto(s):Cristalografia   Chaperonas moleculares   Superóxido dismutase

Resumo

Superoxido dismutase-1 (SOD1) é uma metaloproteína altamente expressa que catalisa a dismutação do ânion radical superoxido a peróxido de hidrogênio e oxigênio, pela redução cíclica do cobre. Mesmo depois dos primeiros relatos de SOD1, há mais de quarenta anos, e do conhecimento de sua importância em processos celulares, pouco é entendido sobre seu mecanismo de maturação. Estudos ressaltam a importância da chaperona de cobre para a SOD1 (hCCS), que reconhece especificamente a SOD1 recém traduzida e a ativa através da inserção do íon de cobre catalítico e oxidação da ligação dissulfeto, gerando um homodímero de SOD1 maduro e estável. Mutações no gene codificador de SOD1 estão associadas a Esclerose Lateral Amiotrófica, todavia pouco se sabe sobre como essas mutações podem interferir na incorporação do metal à proteína, na oxidação da ligação dissulfeto, e/ou na interação com hCCS. Estudos que envolvem a obtenção de estruturas cristalográficas do complexo hCCS-SOD1 são desafiadores, visto que a proteína hCCS inteira tem sido descrita como de difícil cristalização. Uma combinação de mutantes envolvidas em ELA é apontado como mais cristalizável que a forma nativa. Sendo assim, este projeto pretende descrever o mecanismo pelo qual a hCCS transmite atividade e estabilidade para SOD1 e descobrir porque essa interação é comprometida no caso de Esclerose Lateral Amiotrófica. SEC-SAXS / DLS / SLS será empregado para aprimorar os alvos e descobrir como os mutantes afetam a forma e a dinâmica conformacional do complexo. Os complexos com resultados promissores serão conduzidos para ensaios de cristalização. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALA, FERNANDA A.; WRIGHT, GARETH S. A.; ANTONYUK, V, SVETLANA; GARRATT, RICHARD C.; HASNAIN, S. SAMAR. Molecular recognition and maturation of SOD1 by its evolutionarily destabilised cognate chaperone hCCS. PLOS BIOLOGY, v. 17, n. 2 FEB 2019. Citações Web of Science: 4.

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