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Planejamento, síntese e avaliação da atividade biológica para descoberta de novos inibidores da enzima acetilcolinesterase na Doença de Alzheimer

Processo: 14/04868-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2015
Vigência (Término): 30 de abril de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Peterson de Andrade
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Acetilcolinesterase

Resumo

Demência é um dos maiores desafios globais de saúde pública enfrentados pela geração atual. Mais de 35 milhões de pessoas no mundo vivem com a doença e este número poderá dobrar até 2030 e triplicar até 2050. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e esta doença neurodegenerativa é caracterizada por um processo lento, progressivo e irreversível de perda de memória e função cognitiva. Algumas características neuropatológicas já foram identificadas e caracterizadas, como por exemplo a presença de placas amilóides (depósito de fragmentos de proteína ²-amilóide) e emaranhados neurofibrilares (fios enovelados de proteína Tau) associados à perda gradual da memória e da função cognitiva como resultado da depleção colinérgica. O padrão atual de tratamento para os estágios leve a moderado da DA envolve o aumento da transmissão colinérgica pela inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE). De fato, os fármacos anticolinesterásicos são os mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora na função cognitiva de pacientes com DA. Alguns inibidores de AChE, denominados inibidores duplos (interagem tanto no sítio ativo como no sítio periférico), têm sido desenvolvidos geralmente com base nos inibidores clássicos de AChE, como tacrina (Cognex®) e donepezil (Aricept®). O sucesso da estratégia envolvendo inibidores duplos é resultado do aumento considerável na inibição da enzima em relação aos compostos de origem. Neste sentido, este projeto abordará a estratégia de sintetizar inibidores duplos através de "click chemistry" e peptidomimética, que são conceitos emergentes e relevantes na descoberta de moléculas bioativas. Adicionalmente, estas estratégias foram bem exploradas pelo candidato durante pós-doutorado na Inglaterra. É válido ressaltar que o presente projeto fará parte do projeto FAPESP/CSIC (processo 2013/50788-3) intitulado "Novel potential anti-Alzheimer agents: from design to preclinical studies" e sob coordenação da Profa. Dra. Ivone Carvalho (Brasil) e Profa. Dra. Ana Martinez Gil (Espanha). Portanto, os objetivos iniciais deste projeto envolvem i) síntese de uma biblioteca de compostos com potencial de se ligar simultaneamente no sítio ativo e periférico da enzima AChE (inibidores duplos), ii) estudos de modelagem molecular (métodos de simulações de docking, substituição bioisostérica e dinâmica molecular) a fim de conduzir ao planejamento racional de inibidores com maior afinidade e iii) avaliação da atividade biológica dos compostos sintetizados (ensaio de inibição de AChE e inibição da agregação do peptídeo ²-amilóide induzido por AChE). Os estudos preliminares de modelagem molecular envolvendo simulações de docking de alguns compostos planejados neste projeto foram promissores, indicando o potencial dos mesmos de interagir ao longo de toda extensão do sítio ativo e periférico de AChE. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE ANDRADE, PETERSON; MANTOANI, SUSIMAIRE P.; GONCALVES NUNES, PAULO SERGIO; MAGADAN, CARLOS ROCA; PEREZ, CONCEPCION; XAVIER, DANILO JORDAO; SAKAMOTO HOJO, ELZA TIEMI; CAMPILLO, NURIA E.; MARTINEZ, ANA; CARVALHO, IVONE. Highly potent and selective aryl-1,2,3-triazolyl benzylpiperidine inhibitors toward butyrylcholinesterase in Alzheimer's disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 27, n. 6, p. 931-943, MAR 15 2019. Citações Web of Science: 0.

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Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

Solicitação em análise e dentro do prazo legal de sigilo previsto na legislação BR1020180045997 - Universidade de São Paulo (USP) . Solicitação em análise e dentro do prazo legal de sigilo previsto na legislação - 08 de março de 2018

 
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