Desvendando novos mecanismos responsáveis pelo controle não-autônomo da proteostase celular em C. elegans

• Processo: 14/25068-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2015
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal
• Pesquisador responsável: Marcelo Alves da Silva Mori
• Beneficiário: Ana Paula Forti Pinca
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/52557-0 - Identificação de mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica, AP.JP
• Assunto(s): Proteoma Agregados proteicos Proteostase Doenças neurodegenerativas Dicer Envelhecimento Caenorhabditis elegans
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: C | Dicer | elegans | Proteostase | Envelhecimento

Resumo

O proteoma da célula é desafiado ao longo da vida por fatores que geram proteínas malformadas, as quais devem ser corrigidas ou eliminadas para a manutenção da proteostase celular. Contudo, o envelhecimento sobrecarrega a maquinaria responsável por corrigir e degradar essas proteínas malformadas, resultando na formação de agregados insolúveis e tóxicos para as células. Esses agregados proteicos, quando presentes no cérebro, estão fortemente relacionados às doenças neurodegenerativas. Com o aumento crescente da expectativa de vida na população mundial, essas doenças vem se tornado cada vez mais incidentes. Os miRNAs, por inibirem a síntese proteica de maneira seletiva, por serem expressos geralmente de maneira temporal ou tecido específica, por serem regulados por intervenções que prolongam a vida e pelo envelhecimento e por atuarem de maneira autônoma e não-autônoma em organismos multicelulares figuram como excelentes candidatos a participarem em mecanismos de controle da proteostase. De acordo com essa hipótese, observamos que a via de processamento de miRNAs (principalmente a enzima Dicer) controla a susceptibilidade ao estresse proteotóxico associado ao envelhecimento de maneira não-autônoma no nematoide C. elegans. Assim, pretendemos elaborar neste estudo os mecanismos pelos quais esse controle acontece, contribuindo assim com a elucidação de novos aspectos da fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. Para isso utilizaremos o modelo nematoide C. elegans com o intuito de: 1) investigar se a expressão de Dicer é regulada por estresses proteotóxicos, 2) investigar se o silenciamento de Dicer no corpo todo ou em tecidos específicos é capaz de afetar a proteostase tecido-específica, 3) investigar se Dicer é necessária para a coordenação da proteostase celular exercida pela restrição calórica, uma intervenção que prolonga a expectativa de vida em várias espécies, e 4) investigar como a superexpressão de Dicer contribui para a formação ou para a toxicidade dos agregados proteicos ao longo do envelhecimento. Nós usaremos como ferramenta para esse estudo linhagens de nematoides C. elegans que apresentam proteotoxicidade tecido-específica similar ao que acontece em humanos, pela expressão de peptídeos beta-amilóides ou repetições de poliglutamina. Nós acompanharemos a expectativa de vida e a paralisia desses vermes em diferentes condições onde Dicer estará super ou subexpressa. Esperamos que com este projeto tenhamos informações suficientes sobre o papel de Dicer e da via de processamento de miRNAs sobre a manutenção da proteostase de organismos multicelulares com o intuito de elucidar novos mecanismos de controle das doenças neurodegenerativas em humanos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE-SOUZA, EVANDRO A.; CAMARA, HENRIQUE; SALGUEIRO, WILLIAN G.; MORO, RAISSA P.; KNITTEL, THIAGO L.; TONON, GUILHERME; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; ANTEBI, ADAM; PASQUINELLI, AMY E.; et al. RNA interference may result in unexpected phenotypes in Caenorhabditis elegans. Nucleic Acids Research, v. 47, n. 8, p. 3957-3969, MAY 7 2019. (12/00195-3, 10/52557-0, 17/22057-5, 17/04377-2, 17/03423-0, 16/02207-0, 17/08829-5, 15/01316-7, 17/01339-2, 14/10814-8, 17/01184-9, 14/25068-0, 16/15958-3)

FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; DE-SOUZA, EVANDRO A.; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; SILVA, RICHARD C.; SATO, VITOR N.; CASTILHO, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A.. IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans. BMC Biology, v. 14, OCT 7 2016. (10/52557-0, 15/01316-7, 12/24490-4, 14/25270-3, 14/10814-8, 14/17145-4, 09/52047-5, 15/04264-8, 12/04064-0, 14/25068-0)

PINTO, SILAS; SATO, VITOR N.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; PINCA, ANA PAULA F.; MAZZOTTI, DIEGO R.; LOVCI, MICHAEL T.; TONON, GUILHERME; LOPES-RAMOS, CAMILA M.; et al. Enoxacin extends lifespan of C. elegans by inhibiting miR-34-5p and promoting mitohormesis. REDOX BIOLOGY, v. 18, p. 84-92, SEP 2018. (12/04064-0, 15/04264-8, 17/04377-2, 15/01316-7, 14/10814-8, 17/01184-9, 12/24490-4, 12/02574-1, 10/52557-0, 14/25270-3, 14/25068-0)