Genômica mitocondrial da esclerose lateral amiotrófica

• Processo: 14/25602-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2015
• Vigência (Término): 31 de julho de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Marcelo Ribeiro da Silva Briones
• Beneficiário: Marcelo Ribeiro da Silva Briones
• Pesquisador Anfitrião: James R Broach
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Pennsylvania State University, Estados Unidos
• Assunto(s): Genômica Esclerose amiotrófica lateral Epigenômica Análise de sequência de DNA Epigênese genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | esclerose lateral amiotrófica | genômica mitocondrial | Sequenciamento de DNA | Genômica

Resumo

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é a terceira doença neurodegenerativa mais comum e a doença mais comum de neurônios motores em adultos. Cerca de 10% da ELA é a forma familiar em que 15-20% dos casos (ALS1) estão associados a mutações no gene da superóxido dismutase (SOD1). Nove genes são descritos como causadores de ELA e 13 outros estão implicados na sua patogênese. Estes 22 genes são codificados pelo genoma nuclear e embora a disfunção mitocondrial esteja associada a ELA, mutações nos genomas mitocondriais nunca foram investigadas em amostras de ELA. Portanto, propomos um projeto piloto de um ano em que genomas mitocondriais do modelo de camundongo transgênico SOD1 para ELA (pré-sintomáticos e sintomáticos) serão sequenciados para testar a hipótese de que os padrões de mutações mitocondriais da ELA são diferentes na (1) medula espinhal, (2) córtex cerebral não-motor e (3), nas células do sangue periférico. O racional é que, uma vez que a proteína SOD1 inativada se acumula nas mitocôndrias ELA e SOD1 está envolvida com o metabolismo de espécies reativas de oxigênio (ROS) mutagênicos, espera-se que os padrões de mutações mitocondriais somáticas sejam diferentes entre os tecidos afetados e não afetados. Em paralelo, planejamos sequenciar os genomas mitocondriais de 100 amostras de sangue periférico humano da coleção de amostras de ELA do Instituto de Medicina Personalizada (Penn State University) e comparar com indivíduos não-afetados. Como objetivo secundário, pretendemos mapear alterações epigenéticas mitocondriais (metilação do DNA) nos conjuntos de amostras humanas e de camundongos SOD1 por sequenciamento com bissulfito. A ideia central é verificar se as mutações mitocondriais, herdadas e somáticas, e alterações epigenéticas podem ser associadas com tipos específicos de ELA e, talvez, com os estágios iniciais e o prognóstico da ELA. Como perspectiva futura, pretendemos obter amostras de cérebros humanos e medula espinhal de ELA do banco de cérebros e tecidos do NICHD (Universidade de Maryland) para analisar o genoma e epigenoma mitocondrial em tecido nervoso humano de ELA.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRIONES, MARCELO R. S.; SNYDER, AMANDA M.; FERREIRA, RENATA C.; NEELY, ELIZABETH B.; CONNOR, JAMES R.; BROACH, JAMES R.. A Possible role for Platelet-Activating Factor receptor in Amyotrophic Lateral sclerosis treatment. FRONTIERS IN NEUROLOGY, v. 9, FEB 6 2018. (14/25602-6, 13/07838-0)