Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da doença arterial periférica

• Processo: 15/01759-6
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2015
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Márcio Augusto Campos Ribeiro
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/16539-4 - Aldeído desidrogenase 2, bioenergética mitocondrial e doença arterial periférica: existe alguma causalidade?, BE.EP.MS
• Assunto(s): Fisiologia do sistema muscular Enzimas Aldeído desidrogenase Doença arterial periférica Estresse oxidativo Camundongos transgênicos

Resumo

A Doença Arterial Periférica (DAP) é uma síndrome degenerativa multifatorial que acomete principalmente idosos e tem como principais características a redução da qualidade de vida e o aumento da mortalidade cardiovascular. Dentre as limitações funcionais impostas pela doença, a mais evidente é a piora da capacidade locomotora decorrente da claudicação intermitente (períodos alternados de isquemia e reperfusão). Atualmente não existem tratamentos farmacológicos capazes de bloquear a progressão da DAP, caracterizada pela redução da capacidade oxidativa muscular, excessivo estresse oxidativo e consequente acúmulo de aldeídos reativos no leito afetado. Recentemente demonstramos que o acúmulo de aldeídos tóxicos oriundos da peroxidação lipídica contribui para a progressão da doença isquêmica cardíaca. Ainda, a ativação seletiva da enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2, enzima responsável pela oxidação desses aldeídos) protege o coração contra danos gerados no processo de isquemia-reperfusão em modelo experimental. Nesse sentido, acreditamos que a redução da atividade catalítica da enzima ALDH2 e consequente acúmulo de aldeídos durante os períodos de isquemia-reperfusão são eventos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, semelhante ao que ocorre no coração. Dessa forma, o objetivo do presente estudo será caracterizar a participação da enzima ALDH2 na progressão da DAP. Para isso, inicialmente camundongos selvagens e transgênicos para ALDH2 (ALDH2*2 knock-in - apresentam redução da atividade da ALDH2) serão submetidos à cirurgia de constrição da artéria femoral mimetizando a DAP. Ao longo do protocolo experimental (35 dias) avaliaremos o fluxo sanguíneo nos membros posteriores, o limiar nociceptivo (dor), a atividade locomotora voluntária e máxima, o escore experimental de progressão da DAP e o comportamento (teste de campo aberto) dos animais. No final do protocolo experimental, os animais serão sacrificados e avaliaremos parâmetros morfológicos (trofismo e lesão-regeneração muscular), funcionais (função muscular ex vivo) e bioquímicos (perfil de expressão protéica e atividade da ALDH2, peroxidação lipídica, e formação de adutos de Michaelis na musculatura esquelética desses animais). Na sequência, na tentativa de validar a participação da ALDH2 no estabelecimento e progressão da DAP, camundongos selvagens e transgênicos para ALDH2 serão operados e tratados com um ativador seletivo da ALDH2 (Alda-1) ao longo do protocolo experimental (35 dias), onde repetiremos todas as análises supracitadas. No presente projeto de pesquisa testaremos a hipótese que camundongos transgênicos para ALDH2 são mais suscetíveis aos danos musculares esqueléticos oriundos da DAP. Ainda, testaremos se a ativação da enzima (Alda-1) será capaz de reverter ou minimizar a progressão da DAP. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na progressão da DAP poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, como o ativador da ALDH2, Alda-1. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

UETA, CINTIA B.; GOMES, KATIA S.; RIBEIRO, MARCIO A.; MOCHLY-ROSEN, DANIA; FERREIRA, JULIO C. B.. Disruption of mitochondrial quality control in peripheral artery disease: New therapeutic opportunities. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 115, p. 96-106, JAN 2017. (15/01759-6, 14/15187-1, 13/24321-0, 12/05765-2, 15/20783-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

RIBEIRO, Márcio Augusto Campos. Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da doença arterial periférica.. 2017. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.