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Mecanismos e implicações da sinalização via mTORC1 no fenótipo cardiovascular da Síndrome de Marfan

Processo: 14/24511-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2015
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Patricia Nolasco Santos
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Camundongos   Aneurisma   Síndrome de Marfan   Aorta

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF), causada por mutações no gene da fibrilina-1 da matriz elástica, tem como principal fenótipo aneurismas de aorta, valvopatias e miocardiopatia. Vários mecanismos são ligados à fisiopatologia da SMF, especialmente a sinalização, via receptor de angiotensina AT1, de TGF-² e sua via não canônica envolvendo a cinase ERK. Estudos de nosso grupo indicam que vias redox podem ter um papel paradoxamente protetor: tratamento de camundongos com mutação mg”loxpneo da fibrilina-1 com o antioxidante ácido lipóico (AL) promoveu agravamento do fenótipo cardiovascular apesar da inibição de ERK. Postulamos que AL induz uma via colateral à ERK capaz de sustentar o fenótipo vascular. Entender a via pela qual AL modula amplificação do fenótipo da doença apesar da inibição de ERK pode prover modos alternativos de terapêutica da doença. Dados da literatura sugerem ativação da via da mTOR pelo AL. Nossa hipótese é que a via do complexo mTORC1 pode contribuir para o fenótipo da SMF e potencialmente ser um mecanismo de falha/redução da resposta terapêutica a inibidores do receptor AT1 mesmo sem exposição ao AL. O objetivo do projeto é investigar o perfil de ativação e expressão da via do complexo mTORC1 e sinalização de ERK em dois dos principais modelos murinos de SMF (mg”loxpneo e C1039G). Nestes modelos, investigaremos o efeito do tratamento com o inibidor de mTORC1 rapamicina no fenótipo cardiovascular da SMF (aorta/coração), por ecocardiografia e histologia e avaliaremos a atividade de metaloproteinases de matriz. Além disso, em VSMC isoladas de camundongos C57Bl6 com SMF, será investigada a ativação e expressão do complexo mTORC1 induzida pelo AL e possíveis vias mecanísticas associadas. Estes resultados podem ter implicações translacionais relevantes. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MORETTI, ANA I. S.; PAVANELLI, JESSYCA C.; NOLASCO, PATRICIA; LEISEGANG, MATTHIAS S.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; WOSNIAK, JR., JOAO; KAJIHARA, DANIELA; DIAS, MATHEUS H.; FERNANDES, DENISE C.; JO, HANJOONG; TRAN, NGOC-VINH; EBERSBERGER, INGO; BRANDES, RALF P.; BONATTO, DIEGO; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Conserved Gene Microsynteny Unveils Functional Interaction Between Protein Disulfide Isomerase and Rho Guanine-Dissociation Inhibitor Families. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 8 2017. Citações Web of Science: 5.

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