Mecanismos e implicações da sinalização via mTORC1 no fenótipo cardiovascular da Síndrome de Marfan

• Processo: 14/24511-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Patricia Nolasco Santos
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Camundongos Síndrome de Marfan Aorta
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aneurisma | aorta | camundongo | Célula Muscular Lisa Vascular | Mecanobiologia | Sindrome De Marfan | Biologia vascular

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF), causada por mutações no gene da fibrilina-1 da matriz elástica, tem como principal fenótipo aneurismas de aorta, valvopatias e miocardiopatia. Vários mecanismos são ligados à fisiopatologia da SMF, especialmente a sinalização, via receptor de angiotensina AT1, de TGF-² e sua via não canônica envolvendo a cinase ERK. Estudos de nosso grupo indicam que vias redox podem ter um papel paradoxamente protetor: tratamento de camundongos com mutação mg”loxpneo da fibrilina-1 com o antioxidante ácido lipóico (AL) promoveu agravamento do fenótipo cardiovascular apesar da inibição de ERK. Postulamos que AL induz uma via colateral à ERK capaz de sustentar o fenótipo vascular. Entender a via pela qual AL modula amplificação do fenótipo da doença apesar da inibição de ERK pode prover modos alternativos de terapêutica da doença. Dados da literatura sugerem ativação da via da mTOR pelo AL. Nossa hipótese é que a via do complexo mTORC1 pode contribuir para o fenótipo da SMF e potencialmente ser um mecanismo de falha/redução da resposta terapêutica a inibidores do receptor AT1 mesmo sem exposição ao AL. O objetivo do projeto é investigar o perfil de ativação e expressão da via do complexo mTORC1 e sinalização de ERK em dois dos principais modelos murinos de SMF (mg”loxpneo e C1039G). Nestes modelos, investigaremos o efeito do tratamento com o inibidor de mTORC1 rapamicina no fenótipo cardiovascular da SMF (aorta/coração), por ecocardiografia e histologia e avaliaremos a atividade de metaloproteinases de matriz. Além disso, em VSMC isoladas de camundongos C57Bl6 com SMF, será investigada a ativação e expressão do complexo mTORC1 induzida pelo AL e possíveis vias mecanísticas associadas. Estes resultados podem ter implicações translacionais relevantes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MORETTI, ANA I. S.; PAVANELLI, JESSYCA C.; NOLASCO, PATRICIA; LEISEGANG, MATTHIAS S.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; WOSNIAK, JR., JOAO; KAJIHARA, DANIELA; DIAS, MATHEUS H.; FERNANDES, DENISE C.; et al. Conserved Gene Microsynteny Unveils Functional Interaction Between Protein Disulfide Isomerase and Rho Guanine-Dissociation Inhibitor Families. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 8 2017. (09/54764-6, 15/15281-0, 12/10203-3, 11/50469-0, 14/24511-7, 13/07937-8)

KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MENEZES-FILHO, SERGIO L.; ASSALI, ESSAM A.; GONCALVES, ISABELA G.; CABRAL-COSTA, JOAO VICTOR; ABREU, PHABLO; MILLER, NATHANAEL; NOLASCO, PATRICIA; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE; et al. Mitochondrial morphology regulates organellar Ca2+ uptake and changes cellular Ca2+ homeostasis. FASEB JOURNAL, v. 33, n. 12, p. 13176-13188, DEC 2019. (16/18633-8, 14/24511-7, 13/07937-8, 17/14713-0)

NOLASCO, PATRICIA; FERNANDES, CAROLINA GONCALVES; RIBEIRO-SILVA, JOAO CARLOS; OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; SACRINI, MARIANA; DE BRITO, ISIS VASCONCELOS; DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PEREIRA, LYGIA V.; TANAKA, LEONARDO Y.; ALENCAR, ADRIANO; et al. Impaired vascular smooth muscle cell force-generating capacity and phenotypic deregulation in Marfan Syndrome mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1866, n. 1, JAN 1 2020. (18/07230-5, 14/24511-7, 13/07937-8, 14/20595-1)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SANTOS, Patricia Nolasco. Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan. 2019. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) São Paulo.