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Análise do perfil materno de microRNAs circulantes induzido pela corticoterapia gestacional: abordagem translacional

Processo: 15/02961-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2015
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Gabriel Forato Anhê
Beneficiário:Patrícia Rodrigues Lourenço Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Saúde da mulher   MicroRNAs

Resumo

Nos últimos 30 anos, o uso de terapias com corticosteróides sintéticos em gestantes tem demonstrado relativo sucesso na diminuição da mortalidade de neonatos prematuros e na incidência da síndrome do desconforto respiratório. Apesar dos reconhecidos benefícios imediatos que advêm da corticoterapia, indivíduos que nasceram de mães tratadas com betametasona no período antenatal apresentam risco aumentado de desenvolvimento da resistência à insulina. Também foi relatado aumento da pressão arterial em crianças nascidas de mães que receberam corticoterapia. Outras alterações com potencial impacto metabólico, como baixo peso ao nascer, também podem ser precocemente notadas após o uso de corticosteróides na gestação. Apesar de ser relativamente bem explorado na medicina o estudo dos impactos em longo prazo, tanto positivos quanto negativos, para a criança exposta a altas concentrações de corticosteróide, ainda não é conhecido se tal estratégia terapêutica exerce algum impacto tardio sobre a saúde materna. Também não se sabe se estes possíveis impactos teriam uma relação dose-resposta. Em recente estudo foi demonstrado que ratas expostas a dexametasona no final gestação apresentam consistentes alterações metabólicas tardias. Estes achados mostraram que a exposição ao glicocorticoide no terceiro período gestacional não alterou a glicemia basal e a tolerância à glicose durante o tratamento e na lactação, mas induziu um quadro de intolerância à glicose evidenciado cerca de 3 meses após o parto. Esta alteração persistiu até o 12º mês depois do parto, e foi concomitante à uma redução da capacidade secretora de insulina pelas ilhotas pancreáticas. Além da caracterização funcional do modelo experimental, propusemos neste estudo um mecanismo para o estabelecimento tardio, baseado na expressão alterada de microRNAs (miRNA). Assim, os objetivos centrais deste projeto são (i) comparar os perfis de microRNAs circulantes entre mulheres que fizeram ou não uso de corticoterapia durante a gestação, e correlacionar os achados com possíveis alterações no metabolismo energético e, (ii) estabelecer um modelo animal que se assemelhe às condições da corticoterapia gestacional humana e que permita estudos dos mecanismos envolvidos nas possíveis alterações observadas. Para realização do estudo, em animais, serão utilizadas ratas Wistar no 20º dia gestacional tratadas com veículo ou 170 µg de betametasona por peso corpóreo em 2 doses, com intervalo de 4 horas entre as doses ("clinically-equivalent dose" a 2 doses de 12 mg com intervalo de 24h). Ambos os grupos serão eutanaseados (i) no 21º dia de prenhez; (ii) no sexto mês pós-parto ou após o estabelecimento da intolerância à glicose. Para o estudo em humanos serão selecionadas mulheres com pelo menos 6 meses após parto, encaminhadas ao serviço de maternidade do CAISM. Tanto em animais como em humanos serão realizados o GTT, dosagem de glicemia e insulinemia de jejum, colesterol total, triglicérides, HDL e marcadores bioquímicos de função hepática para delineamento do perfil metabólico. A análise molecular será baseada na expressão em larga escala de miRNA circulantes para rastreamento de potenciais marcadores prognósticos. Adicionalmente serão avaliados marcadores epigenéticos por western blot e metilação do DNA em leucócitos. Com os resultados obtidos neste projeto espera-se identificar miRNA alterados envolvidos com o metabolismo energético, principalmente no que diz respeito ao estabelecimento de distúrbios metabólicos envolvidos com o DM2 em longo prazo. Além disso, espera-se validar um modelo animal equivalente a corticoterapia utilizada em mulheres durante a gestação, permitindo estudos futuros de estratégias terapêuticas antes do estabelecimento da doença. (AU)