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Investigação da inibição de FoxO1 como um mecanismo importante da oncogênese pulmonar induzida por mutações em KRAS

Processo: 15/08729-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2015
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Daniela Sanchez Basseres
Beneficiário:Fernando Galassi Stocco Neto
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias pulmonares

Resumo

Dentre as neoplasias malignas, o câncer de pulmão é aquele que mais mata no mundo. Analisando as variações genéticas presentes nas neoplasias pulmonares, percebe-se que as mutações de ponto no proto oncogene KRAS são as mais frequentes, sendo identificadas em aproximadamente 33% dos casos de adenocarcinoma de pulmão. Devido ao conhecido papel causal das mutações ativadoras de KRAS nas neoplasias pulmonares, diversos estudos procuraram inibir diretamente a ação do produto do gene supracitado, porém sem sucesso até o momento. Portanto, é importante estudarmos os efetores da ação oncogênica da proteína KRAS, para que novos focos de intervenção terapêutica possam ser identificados. O objetivo desse trabalho é contribuir para a ampliação do conhecimento a respeito dos alvos de ação da proteína KRAS. Para isso, trabalhamos com duas hipóteses: a primeira seria que a KRAS regula negativamente a expressão do supressor tumoral FOXO1; a segunda seria que essa regulação é importante para a transformação e desenvolvimento do fenótipo maligno celular. As duas hipóteses são baseadas em dados presentes na literatura sobre a contribuição da diminuição da expressão de FOXO1 para o aumento da capacidade proliferativa em linhagens de carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC, a categoria mais frequentemente mutada em KRAS), sobre o fato de que a KRAS poderia induzir a fosforilação inibitória da proteína FOXO1 mediante ativação da via PI3K/Akt e em dados gerados no nosso laboratório mostrando que, em linhagens pulmonares geneticamente definidas, a expressão de KRAS oncogênica está negativamente correlacionada com a expressão de FOXO1. O projeto tem dois eixos centrais de trabalho: o primeiro é avaliar a regulação de FOXO1 por KRAS; o segundo é avaliar, em células pulmonares transformadas por KRAS, se a inibição de FOXO1 é capaz de resgatar a perda de oncogenicidade causada pela inibição de expressão de KRAS. Para o primeiro eixo, avaliaremos como a inibição ou indução da forma oncogênica da KRAS afeta a expressão de FOXO1. Para o segundo eixo, avaliaremos como a inibição simultânea da expressão de FOXO1 e KRAS se compara à inibição de KRAS sozinha sobre as propriedades oncogênicas celulares através dos seguintes ensaios: (1) ensaio de formação de colônias em substrato aderente para avaliar viabilidade celular e (2) ensaio de formação de colônia em suspensão de agarose para avaliar transformação celular. Espera-se que o desenvolvimento deste projeto irá contribuir para um maior conhecimento a respeito de como a KRAS oncogênica promove o fenótipo maligno e que também forneça o conhecimento que pode contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a o câncer de pulmão.

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