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Avaliação do sistema calicreína-cinina na neurogênese, proliferação e diferenciação de precursores neurais de pacientes com doença esclerose lateral amiotrófica até neurônios colinérgicos até motoneurônios maduros

Processo: 15/12935-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 15 de dezembro de 2015
Vigência (Término): 14 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Laura Sardá Arroyo
Supervisor no Exterior: Alysson Renato Muotri
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Sanford Consortium for Regenerative Medicine, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/25338-4 - Avaliação do sistema calicreína-cinina na neurogênese, proliferação e diferenciação de precursores neurais de pacientes com doença Esclerose Lateral Amiotrófica até neurônios colinérgicos, BP.DR
Assunto(s):Esclerose amiotrófica lateral

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa (ND) que afeta pessoas entre 40-60 anos. Caracteriza-se pela perda de motoneurônios (MN) superiores e inferiores o que produz paralisia geral levando finalmente a morte num período menor a 5 anos após diagnostico. Diversos mecanismos têm sido descritos que podem contribuir a aparição e progressão da doença, assim como defeitos no transporte axonal, excitotoxicidade por glutamato, falhas no suporte trófico, disfunção mitocondrial e dano por estresse oxidativo. Mutações em um grupo heterogêneo de genes têm sido associadas a ELA, entre outros: SOD1, TARDBP, FUS e VAPB. Mutações em VAPB, que codifica uma proteína envolvida no transporte vesicular entre Golgi-retículo endoplasmático, gera uma forma autossômica dominante atípica conhecida como ELA8, identificada numa família brasileira. A proteína VAPB mutante interfere com funções essenciais da proteína como a maturação neural, neuroproteção, e homeostases de cálcio. A hipótese de uma possível falha no processo de neurogênese tem surgido como consequência da perda insubstituível de neurônios assim como acontece na ELA8. Alterações na neurogênese têm sido descritas em outras doenças neurológicas que nem Alzheimer. Amostras de cérebros post-mortem de pacientes com ELA assim como modelos animais da doença (ratos e camundongos SOD1G93A) corroboram a existência de alterações no processo de geração de novos neurônios. Neste contexto, a Bradicinina (BK), um peptídeo biologicamente ativo que pertence ao sistema calicreína-cininas (SCC), tem sido provado que promove neurogênese, incrementa a taxa de migração, determina o fenótipo neural e promove neuroproteção frente à ativação de receptores NMDA, mediante a ativação do receptor B2 de bradicinina (B2BKR). A sinalização promovida pela ativação de B2BKR é essencial para etapas iniciais do desenvolvimento e o bloqueio desta atividade tem sido provado que diminui a sobrevivência celular. A desregulação da função ou expressão de B2BKR pode estar envolvida em várias doenças ND. Devido à gravidade da doença além da falta de terapias para o tratamento na ELA, o desenvolvimento de compostos que aumentem a sobrevivência de neurônios ou aqueles que promovam um incremento na neurogênese, são urgentes. Neste sentido, já que na ALS existe perda insubstituível de neurônios e tem sido provado que a BK promove a neurogênese perante a ativação de B2BKR, propomos o estudo da modulação do SCC no processo de neurogênese e diferenciação de progenitores neurais (NPC) de pacientes com ELA8, obtidos a partir de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC), até MN. Esperamos obter um aumento significativo na taxa de produção neural perante o tratamento com BK. Além disso, possíveis alterações do SCC que pudessem estar presentes na doença e serem responsáveis pela falta de geração de novos neurônios serão determinados. A obtenção de NPC a partir de iPSC além da diferenciação de NPC até MN são processos delicados que requerem protocolos longos, e um grande investimento monetário em reativos. O laboratório do prof. Alysson R. Muotri, localizado em San Diego (EUA), tem vindo aplicando iPSC ao estudo de doenças neurológicas ao longo de vários anos. A sua equipe está formada por pós-doutores e doutorando que possuem um amplo background na manipulação e experimentação com estas células. Além disso, o laboratório possui toda a infraestrutura necessária e já desenvolveram protocolos optimizados para a diferenciação de NPC de pacientes com ELA8 até motoneurônios. Considerando este cenário, a chance de trabalhar no laboratório do Prof. Muotri não é só uma ótima oportunidade para o aprendizado de técnicas de manipulação e diferenciação de iPSC que serão implementadas de volta no Brasil no laboratório do Prof. Ulrich, mas também será determinante para a obtenção de resultados que serão essenciais para a conclusão do projeto de doutorado que envolve o estudo do SCC na doença ELA. (AU)

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