| Processo: | 15/10821-7 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de novembro de 2015 |
| Data de Término da vigência: | 31 de outubro de 2016 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular |
| Pesquisador responsável: | Silvya Stuchi Maria-Engler |
| Beneficiário: | Fernanda Faião Flores |
| Supervisor: | Keiran Smalley |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Instituição Anfitriã: | Moffitt Cancer Center, Estados Unidos |
| Vinculado à bolsa: | 13/05172-4 - Impacto das proteínas da Transição epitélio-mesênquima em melanoma quimioresistente ao vemurabenibe, BP.PD |
| Assunto(s): | Cultura de células Melanoma Neoplasias cutâneas Proteínas de choque térmico HSP90 |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Braf | Heat-shock protein 90 | Hsp90 | melanoma | therapeutic escape | Cultura celular |
Resumo O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e praticamente todos os pacientes tratados com inibidores de BRAF adquirem resistência após o tratamento inicial por mecanismos de escape multifatoriais. A heat-shock protein 90 é uma chaperona molecular e desempenha um papel fundamental na manutenção do potencial maligno das células tumorais e proteínas "clientes" de HSP90 são críticas para a progressão de melanoma, levando a muitos estudos que visam esta inibição farmacológica. Este projeto tem o objetivo de investigar a hipótese de que a todos as vias requeridas, intrínseca, adquirida e mediada por microambiente, para a resistência à inibidores de BRAF, MEK e BRAF+MEK são clientes de HSP90 ou são reguladas por proteínas que são clientes de HSP90. Vamos definir um conjunto comum de conexões que surgem após o tratamento com os agentes, e assim os clientes (alvos) de HSP90 que são importantes para a estabilidade da rede e o mecanismo pelo qual estes hubs interagem na aquisição de resistência aos inibidores de MAPK. Usaremos um inibidor de HSP90 chamado PU-H71 para diminuir a expressão das proteínas clientes e realizar estudos de validação funcionais. Além disso, iremos analisar amostras de tumores a partir de um ensaio clínico de inibidores de BRAF e um inibidor de HSP90 em pacientes com melanoma para investigar os padrões de degradação dos alvos de HSP90 que estão associados com a resposta terapêutica a longo prazo. Este projeto também pretende correlacionar os resultados obtidos no projeto de pós-doutorado regulare (FAPESP 2013/05172-4), com amostras de tumor dos pacientes para avaliar a expressão de GLI1/GLI2 (fatores de transcrição da via de Hedgehog) que mostraram-se aumentados em células de melanoma resistentes ao vemurafenibe, a fim de investigar se os inibidores de HSP90 podem induzir diminuição na expressão de GLI1/GLI2 com consequente redução da proliferação celular. Usando inibidores de HSP90, esperamos identificar novas combinações de alvos terapêuticos que permitam o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para prevenir o aparecimento da resistência intrínseca e adquirida aos inibidores de MAPK. | |
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