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Modalidade multi-Imagem na avaliação de antígeno de membrana específico da prostáta como um agente envolvido no aumento de fator endotelial vascular (VEGF), um fator derivado de tumores e secretado no microambiente.

Processo: 15/11808-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 26 de setembro de 2015
Vigência (Término): 25 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Camila Maria Longo Machado
Beneficiário:Camila Maria Longo Machado
Anfitrião: Jan Grimm
Instituição-sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos  
Assunto(s):Fatores de crescimento do endotélio vascular

Resumo

O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é uma proteína multifuncional N-glicosilada com duas atividades enzimáticas, bem conhecidas uma na clivagem de glutamato N-acetylaspartyl (NAAG) (em N-acetilaspartato e glutamato) e outra atuando como uma carboxipeptidase que cliva resíduos de gama-glutamil folato. A detecção de níveis aumentados de PSMA em tumores agressivos pode implicar um papel na transformação e /ou invasividade, em cânceres de próstata, mama, bexiga e gliomas. Nestes casos relatados, os autores documentaram que a expressão de PSMA está associada com a neoangiogênese no tumor primário, bem como os vasos sanguíneos dentro de órgãos, em metástases. Recentes e não publicados dados do grupo do Dr Grimm mostraram que o a inibição de PSMA impedindo a sua função enzimática com consequências no impedimento da formação de neovasculatura normal com envolvimento de fator de crescimento endotelial vascular (do inglês, VEGF). O VEGF é um fator bem conhecido secretado pelos tumores e denominado fator derivado de tumor secretado ao microambiente (do inglês, TDSF), estes estão envolvidos na angiogenese processo crucial para o desenvolvimento e crescimento de tumores primários. Este TDSF de tumor primário também podem promover o recrutamento e mobilização de células derivadas de medula óssea, como células monocíticas-mielóide derivadas, que interagem com o estroma do tumor e da matriz extracelular. TDSF também pode permitir a criação de micro-ambientes adequados para a colonização células tumorais em órgãos secundários promovendo a formação de um microambiente apropriado para o desenvolvimento e crescimento destas células, nomeado como nicho de pré-metastático (NPM). Ainda não se sabe quais são as proteínas derivadas de tumores capazes de gerar sinais do tumor (estroma ou do parênquima) para sustentar e aumentar ainda mais esses TDSFs em tumores primários ou NPM. Assim, com base em resultados atuais do grupo do Dr Grimm, o objetivo principal deste projeto é a avaliação do PSMA como um agente envolvido no aumento da expressão de VEGF em tumor primário ou em NPM em modelos de camundongos, utilizando uma abordagem de multi-imagem. Nós iremos interrogar o papel do tratamento com PSMA (em exossomos) na formação da neovasculatura tumoral primaria e em NPM em camundongos portadores de tumores para avaliação: (1) de níveis de VEGF e angiogênese nos tumores implantados; (2) do papel no recrutamento de monócitos derivados de medula óssea a tumores primários; (3) do papel do VEGF em órgãos como o fígado, baço, medula óssea, em prol de desenvolver o tropismo e (4) o enriquecimento de células comprometidas com fenótipo mieloide nos sítios distantes ao tumor (NPM). Este projeto é inovador no sentido de que atribui um novo papel fisiopatológico de PSMA como um potencializador de VEGF em sites primários ou NPM. A informação recolhida a partir deste projeto pode beneficiar pacientes por melhorar o entendimento do papel do PSMA na neovasculatura tumoral com importantes implicações para a terapia do câncer.