Modalidade multi-Imagem na avaliação de antígeno de membrana específico da próstata como um agente envolvido no aumento de fator endotelial vascular (VEGF), um fator derivado de tumores e secretado no microambiente

• Processo: 15/11808-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 26 de setembro de 2015
• Data de Término da vigência: 25 de setembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Camila Maria Longo Machado
• Beneficiário: Camila Maria Longo Machado
• Pesquisador Anfitrião: Jan Grimm
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos
• Assunto(s): Bioluminescência Fatores de crescimento do endotélio vascular Imagem molecular Antígeno prostático específico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioluminescence | Cerenkov Luminescense | Positron Emission tomography | Psma | Single-photon emission computed tomography | Vegf | Imagem molecular in vivo

Resumo

O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é uma proteína multifuncional N-glicosilada com duas atividades enzimáticas, bem conhecidas uma na clivagem de glutamato N-acetylaspartyl (NAAG) (em N-acetilaspartato e glutamato) e outra atuando como uma carboxipeptidase que cliva resíduos de gama-glutamil folato. A detecção de níveis aumentados de PSMA em tumores agressivos pode implicar um papel na transformação e/ou invasividade, em cânceres de próstata, mama, bexiga e gliomas. Nestes casos relatados, os autores documentaram que a expressão de PSMA está associada com a neoangiogênese no tumor primário, bem como os vasos sanguíneos dentro de órgãos, em metástases. Recentes e não publicados dados do grupo do Dr Grimm mostraram que o a inibição de PSMA impedindo a sua função enzimática com consequências no impedimento da formação de neovasculatura normal com envolvimento de fator de crescimento endotelial vascular (do inglês, VEGF). O VEGF é um fator bem conhecido secretado pelos tumores e denominado fator derivado de tumor secretado ao microambiente (do inglês, TDSF), estes estão envolvidos na angiogenese processo crucial para o desenvolvimento e crescimento de tumores primários. Este TDSF de tumor primário também podem promover o recrutamento e mobilização de células derivadas de medula óssea, como células monocíticas-mielóide derivadas, que interagem com o estroma do tumor e da matriz extracelular. TDSF também pode permitir a criação de micro-ambientes adequados para a colonização células tumorais em órgãos secundários promovendo a formação de um microambiente apropriado para o desenvolvimento e crescimento destas células, nomeado como nicho de pré-metastático (NPM). Ainda não se sabe quais são as proteínas derivadas de tumores capazes de gerar sinais do tumor (estroma ou do parênquima) para sustentar e aumentar ainda mais esses TDSFs em tumores primários ou NPM. Assim, com base em resultados atuais do grupo do Dr Grimm, o objetivo principal deste projeto é a avaliação do PSMA como um agente envolvido no aumento da expressão de VEGF em tumor primário ou em NPM em modelos de camundongos, utilizando uma abordagem de multi-imagem. Nós iremos interrogar o papel do tratamento com PSMA (em exossomos) na formação da neovasculatura tumoral primaria e em NPM em camundongos portadores de tumores para avaliação: (1) de níveis de VEGF e angiogênese nos tumores implantados; (2) do papel no recrutamento de monócitos derivados de medula óssea a tumores primários; (3) do papel do VEGF em órgãos como o fígado, baço, medula óssea, em prol de desenvolver o tropismo e (4) o enriquecimento de células comprometidas com fenótipo mieloide nos sítios distantes ao tumor (NPM). Este projeto é inovador no sentido de que atribui um novo papel fisiopatológico de PSMA como um potencializador de VEGF em sites primários ou NPM. A informação recolhida a partir deste projeto pode beneficiar pacientes por melhorar o entendimento do papel do PSMA na neovasculatura tumoral com importantes implicações para a terapia do câncer. (AU)