3-bromopiruvato como ferramenta molecular para desvendar as bases biológicas da contribuição da proteína fosfatase LMWPTP para a resistência de células leucêmicas

• Processo: 15/11433-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2015
• Data de Término da vigência: 13 de junho de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Carmen Veríssima Ferreira
• Beneficiário: Emanuella Maria Barreto Fonseca
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Transdução de sinais Mitocôndrias Flavinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: flavinas | Leucemia Mielóide Crônica | Lmwptp | mitocôndria | Resistência | 3-bromopiruvato | Transdução de Sinal

Resumo

O grande desafio da terapia do câncer é vencer a resistência a quimioterápicos e capacidade de metástase. Portanto, o melhor entendimento destes processos, a identificação de alvos moleculares e o desenvolvimento de novos fármacos com maior eficácia tem sido alvos de vários grupos de pesquisa. Neste cenário, nosso grupo iniciou a investigação sobre a importância da proteína tirosina fosfatase de baixa massa molecular (LMWPTP) em 2005 e desde então uma patente foi depositada, na qual propusemos que uso de inibidores de proteínas fosfatases poderiam ser uteis para aumentar a responsividade de células tumorais a quimioterápicos tradicionais. Em seguida, estabelecemos colaboração com 2 grupos da Holanda com as quais foi possível demonstrar que a LMWPTP contribui para: manutenção do fenótipo resistente e processo de metástase em linhagens de tumores sólidos (próstata e colón retal) e hematopoiéticos (leucemia mieloide crônica humana), além disto, observamos que em amostras de pacientes com câncer de próstata e colón, a alta atividade e expressão desta enzima se correlaciona com o grau de agressividade, resistência e morte de pacientes. Sob o aspecto molecular, até o momento, demonstramos que a presença da LMWPTP garante a atividade de proteínas quinases relacionadas com sobrevivência e proliferação, e preferência para o metabolismo glicolítico (glicose’ lactato). Portanto, no presente projeto investiremos no estudo da inibição da LMWPTP pelo 3-bromopiruvato, agente alquilante capaz de causar grande impacto no metabolismo energético e consequente morte celular; e também no entendimento de como esta enzima define o destino do metabolismo da glicose em células leucêmicas. Várias células tumorais reprogramam o metabolismo da glicose com o objetivo de aumentar a síntese de moléculas que são cruciais para a proliferação, resistência e adaptação a um microambiente hipóxico. Portanto, com este projeto pretendemos entender melhor como a LMWPTP coopera para resistência, bem como reforçar nossa hipótese de que esta enzima possa ser um alvo interessante e poderemos mostrar que parte da ação antitumoral do 3BP se dá via inibição da LMWPTP. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FARIA, ALESSANDRA V. S.; FONSECA, EMANUELLA MARIA BARRETO; CORDEIRO, HELON GUIMARAES; CLERICI, STEFANO PIATTO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Low molecular weight protein tyrosine phosphatase as signaling hub of cancer hallmarks. CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES, v. 78, n. 4, p. 1263-1273, FEB 2021. (17/08119-8, 15/11433-0, 18/03593-6)

FARIA, ALESSANDRA V. S.; FONSECA, EMANUELLA M. B.; FERNANDES-OLIVEIRA, PATRICIA DE S.; DE LIMA, TANES I.; CLERICI, STEFANO P.; JUSTO, GISELLE Z.; SILVEIRA, LEONARDO R.; DURAN, NELSON; FERREIRA-HALDER, CARMEN, V. Violacein switches off low molecular weight tyrosine phosphatase and rewires mitochondria in colorectal cancer cells. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 127, p. 9-pg., 2022-07-16. (17/08119-8, 20/04409-4, 15/20412-7, 15/11433-0, 18/03593-6)

PELIZZARO ROCHA-BRITO, KARIN JULIANE; BARRETO FONSECA, EMANUELLA MARIA; DE FREITAS OLIVEIRA, BRENO GERMANO; DE FATIMA, ANGELO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Calix[6]arene diminishes receptor tyrosine kinase lifespan in pancreatic cancer cells and inhibits their migration and invasion efficiency. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 100, JUL 2020. (15/11433-0, 13/08896-3)