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Avaliação do efeito dos inibidores da óxido nítrico sintase sobre a Metilação do DNA e sobre a atividade e expressão das enzimas DNA metiltransferases no cérebro de ratos submetidos ao estresse

Processo: 15/06271-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2015
Vigência (Término): 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Izaque de Sousa Maciel
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/25067-6 - Avaliação do efeito dos inibidores da óxido nítrico sintase sobre a Metilação do DNA e sobre a atividade e expressão das enzimas DNA metiltransferase em cultura de células de cérebro de rato, BE.EP.DR
Assunto(s):Óxido nítrico   Epigênese genética

Resumo

A maioria dos episódios de depressão maior (DM) é precedida de eventos estressores. O estresse promove aumento na liberação de glutamato, síntese e liberação de óxido nítrico (NO), bem como alterações epigenéticas induzidas pelo aumento da metilação do DNA em regiões promotoras de genes envolvidos na fisiopatologia da DM. Já foi demonstrado que o estresse oxidativo e o NO podem modular a metilação do DNA. Porém, não há relatos na literatura sobre o envolvimento do NO na modulação da metilação de DNA induzida pelo estresse no cérebro de animais submetidos à modelo animal de depressão. Portanto, o objetivo deste trabalho é testar a hipótese de que o estresse induzido pelos choques nas patas aumentaria a síntese de NO, o qual modularia a atividade e/ou a expressão das enzimas DNMTs (DNA metiltransferases) e, consequentemente, a metilação do DNA em regiões promotoras de genes relacionados com a resposta comportamental ao estresse e com a neurobiologia da depressão. Para isso, ratos serão submetidos ao modelo do desamparo aprendido e tratados com inibidores das enzimas nNOS (7-NI) ou iNOS (aminoguanidina), fluoxetina ou veículo. O córtex pré-frontal e o hipocampo serão dissecados para a avaliação dos níveis da metilação global, expressão de DNMTs e produção de NO. Paralelamente, será avaliado o efeito dos inibidores da NOS e de doadores de NO sobre a metilação dos genes BDNF e TrkB, e a expressão destas proteínas, bem como atividade e expressão de DNMTs, em cultura de células primárias. Os resultados do presente trabalho poderão contribuir para o avanço acerca dos mecanismos moleculares envolvidos na neurobiologia da DM, possibilitando a identificação de novos alvos biológicos de interesse terapêutico no tratamento da DM.