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A via Hippo-YAP como mediadora de sinais bioquímicos da matriz extracelular em células epiteliais não-malignas e malignas da glândula mamária

Processo: 14/25832-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2015
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Alexandre Bruni Cardoso
Beneficiário:Ana Paula Zen Petisco Fiore
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/10492-0 - Hippo-YAP como uma via de convergência dos sinais bioquímicos e mecânicos provenientes da matriz extracelular durante a morfogênese da glândula mamária e a progressão do câncer de mama, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):17/18641-3 - A proteólise de MST2 como um mecanismo de modulação da via HIPPO/YAP em células mamárias, BE.EP.PD
Assunto(s):Matriz extracelular   Glândulas mamárias   Laminina   Neoplasias mamárias

Resumo

A arquitetura tecidual e a composição e arranjo da matriz extracelular (MEC), componentes cruciais do microambiente, geram sinais bioquímicos e mecânicos que podem iniciar e sustentar padrões assimétricos de proliferação e invasão em diversos tecidos, incluindo o tecido mamário. Ainda não se sabe, entretanto, quais vias/moléculas intracelulares conectam a miríade de sinais provenientes do microambiente com o núcleo, desencadeando mudanças de programas de expressão gênica que regulam o comportamento das células. No auxílio Jovem Pesquisador FAPESP, ao que este projeto está vinculado, exploramos a hipótese de que Hippo-YAP, uma via que regula o crescimento e tamanho de órgãos e que funciona como um "relé" para sinais mecânicos seja crucial na comunicação MEC-núcleo na morfogênese e câncer mamário. YAP é um co-ativador de transcrição que promove proliferação e sobrevivência celular. Classicamente, Hippo, uma cascata de quinases, é apontada como a maior responsável pela regulação de YAP. Contudo, o papel de Hippo durante a alteração da composição da MEC em células não-malignas e malignas da glândula mamária permanece não esclarecido. Resultados preliminares de bioinformática do nosso laboratório indicam que genes regulados por YAP são diferencialmente expressos durante o desenvolvimento da glândula mamária e em estruturas malignas. Observamos ainda que a membrana basal (MB) modula a localização de YAP em células não-malignas da mama. Por outro lado, células malignas não respondem aos sinais da MB. No presente projeto buscamos esclarecer se alterações na constituição da MEC contribuem para a modulação de Hippo-YAP e aquisição de fenótipos malignos das células da mama. Serão utilizadas ferramentas de bioinformática, bioquímica e biologia celular. A conclusão desse estudo poderá trazer informações relevantes para o entendimento de processos moleculares que regulam a comunicação entre células e MEC na regulação da proliferação celular e quiescência em células normais e malignas da glândula mamária.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GOMES, LUCIANA RODRIGUES; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; MARTINS, DAVI JARDIM; PETISCO FIORE, ANA PAULA ZEN; KINKER, GABRIELA SARTI; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. ATR mediates cisplatin resistance in 3D-cultured breast cancer cells via translesion DNA synthesis modulation. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, JUN 12 2019. Citações Web of Science: 4.
ZEN PETISCO FIORE, ANA PAULA; RIBEIRO, PEDRO DE FREITAS; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Sleeping Beauty and the Microenvironment Enchantment: Microenvironmental Regulation of the Proliferation-Quiescence Decision in Normal Tissues and in Cancer Development. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 6, JUN 7 2018. Citações Web of Science: 5.
FIORE, ANA PAULA ZEN PETISCO; SPENCER, VIRGINIA A.; MORI, HIDETOSHI; CARVALHO, HERNANDES F.; BISSELL, MINA J.; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Laminin-111 and the Level of Nuclear Actin Regulate Epithelial Quiescence via Exportin-6. CELL REPORTS, v. 19, n. 10, p. 2102-2115, JUN 6 2017. Citações Web of Science: 12.

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