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Caracterização e mecanismos da sinalização parácrina mediada por microRNAs envolvendo mecanoadaptação dependente da dissulfeto isomerase proteica em células vasculares

Processo: 15/15281-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 10 de novembro de 2015
Vigência (Término): 09 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Leonardo Yuji Tanaka
Supervisor no Exterior: Hanjoong Jo
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Emory University, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/17115-5 - Dissulfeto-isomerase proteica epi/pericelular: um novo regulador de adaptação biomecânica em células vasculares, BP.PD
Assunto(s):MicroRNAs   Micropartículas   Células endoteliais   Isomerases de dissulfetos de proteínas   Matriz extracelular

Resumo

Embora o remodelamento vascular seja um determinante crítico do lúmen vascular em situações (fisio)patológicas, os mediadores deste processo permanecem pouco conhecidos. Recentemente, demonstramos que a dissulfeto isomerase proteica (PDIA1 ou PDI) é fortemente super-expressa durante a reparação vascular à lesão, e sua fração epi/pericelular(pecPDI) contra-regula o remodelamento constrictivo mediante vias envolvendo organização da matriz extracelular e do citoesqueleto, produção de peróxido de hidrogênio e modulação de beta1-integrinas. Importante, estudos em andamento no decorrer de nosso projeto de pós-doutorado mostram que tal reparação vascular reflete uma regulação geral mediada pela PDI de mecanoadaptação celular, uma vez que a neutralização da pecPDI previne o remodelamento do citoesqueleto após distensão cíclica em células musculares lisas (VSMC) em cultura ou estresse de cisalhamento em células endoteliais. Entretanto, mediadores proximais dos efeitos mecanobiológicos da pecPDI são desconhecidos. Nossos resultados mostram que o meio condicionado de VSMC submetidas a distensão cíclica induz remodelamento de actina em VSMC estáticas de um modo dependente de pecPDI. Investigação recente (incluindo estudos do supervisor estrangeiro deste projeto) mostraram que microRNAs podem regular mecanoadaptação, com potenciais efeitos parácrinos na interação endotélio-VSMC. Neste projeto, investigaremos se sinalização parácrina via microRNAs liberados de células endoteliais submetidas a padrões patológicos de fluxo afetam a sinalização em VSMC via pecPDI. Os objetivos específicos incluem: 1) Investigar se distintos padrões de fluxo afetam microRNAs com potencial para regular genes da superfamília das tiorredoxinas ou dinâmica de citoesqueleto; 2) Investigar se microRNAs derivados de células endoteliais expostas a distintos padrões de fluxo afetam a expressão da pecPDI em VSMC; 3) Estudar se os efeitos de microRNAs detectados no objetivo (2) influenciam o remodelamento vascular in vivo. Este projeto BEPE pode dar significante contribuição ao nosso projeto de PD em andamento, ao indicar novos mecanismos envolvidos em determinantes mecanobiológicos de doença vascular.

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