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Sinalização via mTOR em neutrófilos no modelo experimental de inflamação associada à obesidade

Processo: 14/10910-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2015
Vigência (Término): 01 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Beneficiário:Cristiane Naffah de Souza
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/02270-2 - Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos das lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):16/10849-1 - Neutrófilos na sepse: identificando os mecanismos moleculares das NETosis para tratar a sepse, BE.EP.DR
Assunto(s):Sepse   Serina-treonina quinases TOR   Obesidade   Neutrófilos

Resumo

Os neutrófilos são importantes células da imunidade inata e a primeira linha de resposta no sítio da infecção. Por meio de inúmeros mecanismos efetores, como fagocitose, liberação de ROS, NO e formação de NETs, estas células são capazes de destruir diversos tipos de microrganismos. Na sepse, os neutrófilos são as principais células envolvidas na resposta inflamatória e determinante da sobrevida do paciente. Mais recentemente, novos fatores adversos foram descritos como impactantes na sobrevida de pacientes com sepse, dentre eles, a obesidade. Na obesidade, a resposta imune inata tem recebido destaque, pois a secreção de citocinas pró-inflamatórias e um abundante infiltrado de macrófagos nos tecido adiposo e fígado permitem que a obesidade seja associada a um estado de inflamação crônica de baixo grau, fazendo com que a resistência vascular de indivíduos obesos, frente a uma resposta imune aguda como a sepse, seja prejudicada. Sabendo-se que a via do mTOR não está relacionada apenas com vias metabólicas, sendo verificada sua ativação também a partir da sinalização via TLRs, dados prévios do nosso laboratório verificaram a importância da via do mTOR em células da imunidade inata. A polarização dos macrófagos para os subtipos M1 e M2 está relacionada com ativação de mTORC1 e 2, assim como a inibição de mTORC1 diminuiu a ativação de DCs após estímulo com LPS, mostrando a importância da via do mTOR nestas células. Embora os estudos relacionando os complexos mTOR e células da imunidade inata estejam avançando, há muito para ser descrito, principalmente em relação aos neutrófilos. Tendo isto em vista, e também a importância destas células para a defesa do organismo, nós formulamos a hipótese de que os complexos mTORC1/2 podem modular funções efetoras dos neutrófilos, e que fatores externos como a obesidade poderia sinalizar via mTOR nos neutrófilos, gerando um crosstalk impactante para o curso da doença. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar a influência destes complexos na resposta imune dos neutrófilos frente a um patógeno numa infecção sistêmica. Além disso, sendo a via do mTOR associada ao metabolismo, é importante entender como grandes alterações metabólicas, como a obesidade, podem modular a ativação desta via e as consequências disto na resposta inflamatória dos neutrófilos, em especial. Para tanto, usaremos um modelo clássico de inflamação sistêmica, a sepse experimental, em animais magros e obesos, mimetizando ambientes metabolicamente distintos. Especificamente para estudar a participação de mTOR em neutrófilos, nós usaremos a ferramenta de cre-lox, em que as moléculas (Raptor ou Rictorflox/flox) da via mTOR serão deletadas especificamente na linhagem granulócitica (MRP8cre+). Plataformas de biologia celular e molecular acopladas a estudos bioquímicos serão usadas para estudar a ativação celular, as vias de sinalização e sua interface com o sistema imune inato e as alterações metabólicas. Com isto, nós esperamos verificar diferenças nos neutrófilos quanto aos parâmetros fenotípicos e funcionais, envolvendo a via do mTOR, e no curso da doença.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE SOUZA BREDA, CRISTIANE NAFFAH; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; BASSO, PAULO JOSE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; MENDES MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL. Mitochondria as central hub of the immune system. REDOX BIOLOGY, v. 26, SEP 2019. Citações Web of Science: 4.
CASTOLDI, ANGELA; DE SOUZA, CRISTIANE NAFFAH; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; MORAES-VIEIRA, PEDRO M. The Macrophage Switch in Obesity Development. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 6, JAN 5 2016. Citações Web of Science: 118.

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