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Sítios de interação alternativos em receptores nucleares e sua viabilidade como alvos terapêuticos usando triagem computacional e experimental

Processo: 14/27313-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2015
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Carsten Wrenger
Beneficiário:Thales Kronenberger
Supervisor no Exterior: Björn Windshügel
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : European ScreeningPort, Alemanha  
Vinculado à bolsa:14/03644-9 - Sítios de interação alternativos em receptores nucleares e sua viabilidade como alvos terapêuticos usando triagem computacional e experimental, BP.DR
Assunto(s):Neoplasias

Resumo

Receptores nucleares são reguladores fundamentais de diversos processos biológicos nos quais atuam controlando a transcrição em eucariotos, modulando de maneira ligante dependente. Há neles cavidades que interagem com ligantes na superfície do domínio aceptor de ligantes, as quais podem ser usadas na ligação a pequenas moléculas orgânicas que alteram as interações proteína- proteína e portanto podem antagonizar as funções de um NR. Estudos com mutantes mostraram a importância destes sítios para a funcionalidade da proteína e portanto a validam como alvo terapêutico. Apesar o obvio potencial terapêutico não há inibidores em testes clínicos até o momento. Esta abordagem abre uma porta para o desenvolvimento de um conjunto de novos moduladores da atividade dos receptores nucleares atuando contra diversas doenças como o câncer e diabetes. Há uma imensa quantidade de informação estrutural sobre o mecanismo e regulação dos NR e nesse sentido a implementação de uma abordagem computacional para triagem combinado com as tecnologias de high-throughput screening (HTS) serão um marco na identificação de moduladores específicos para os NR. Este projeto busca a combinação de metodos in silico e in vitro para interferir com a atividade dos NR e seus ligantes em células humanas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KRONENBERGER, THALES; WINDSHUGEL, BJORN; WRENGER, CARSTEN; HONORIO, KATHIA M.; MALTAROLLO, VINICIUS G. On the relationship of anthranilic derivatives structure and the FXR (Farnesoid X receptor) agonist activity. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. 36, n. 16, p. 4378-4391, DEC 10 2018. Citações Web of Science: 2.
BURK, OLIVER; KUZIKOV, MARIA; KRONENBERGER, THALES; JESKE, JUDITH; KEMINER, OLIVER; THASLER, WOLFGANG E.; SCHWAB, MATTHIAS; WRENGER, CARSTEN; WINDSHUEGEL, BJOERN. Identification of approved drugs as potent inhibitors of pregnane X receptor activation with differential receptor interaction profiles. ARCHIVES OF TOXICOLOGY, v. 92, n. 4, p. 1435-1451, APR 2018. Citações Web of Science: 1.
MALTAROLLO, VINICIUS GONCALVES; KRONENBERGER, THALES; WINDSHUEGEL, BJOERN; WRENGER, CARSTEN; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; HONORIO, KATHIA MARIA. Advances and Challenges in Drug Design of PPAR delta Ligands. CURRENT DRUG TARGETS, v. 19, n. 2, p. 144-154, 2018. Citações Web of Science: 0.

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