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Papel do microRNA-205 no déficit angiogênico mediado pela sinalização de FAK na hipertensão arterial: efeito do treinamento físico e perspectiva do potencial terapêutico

Processo: 15/17275-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2015
Vigência (Término): 23 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Edilamar Menezes de Oliveira
Beneficiário:Tiago Fernandes
Instituição-sede: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/04899-9 - Investigação do mecanismo funcional e molecular da proteína ligante de RNA PCBP1 no coração, BE.EP.PD
Assunto(s):Cardiovascular   Exercício físico   Treinamento aeróbio   Hipertensão   Angiogênese   MicroRNAs   Frequência cardíaca

Resumo

A hipertensão arterial (HA) é uma síndrome multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). O treinamento físico (TF) aeróbio tem sido utilizado como um importante tratamento não farmacológico da HA, uma vez que ele corrige a rarefação microvascular e reduz a PA; entretanto, os mecanismos envolvidos são pouco conhecidos. Uma nova classe de pequenos RNAs, denominados de microRNAs (miRNAs), vem sendo muito estudados por regularem pós-transcricionalmente a expressão de seus genes alvo. Estudos avaliando o papel dos miRNAs na regulação do processo angiogênico tanto na HA quanto induzidos pelo TF são desconhecidos. Com base na análise do perfil de expressão de miRNAs pelo microarray, selecionamos o miRNA-205 para o presente estudo por ser um dos miRNAs mais diferencialmente expressos na HA e por alvejar um amplo número de genes envolvidos com o processo angiogênico; o que o tornaria um potencial alvo terapêutico perante as alterações vasculares na HA. Portanto, nosso objetivo é investigar o papel do miRNA-205 na reduzida capacidade angiogênica mediada pela sinalização de FAK/ integrina de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e verificar o papel terapêutico do TF na correção desses parâmetros. Na primeira etapa do projeto, SHR com 6 meses de idade no início do protocolo e seus respectivos controles Wistar Kyoto (WKY) serão divididos em 4 grupos experimentais (n=7/grupo): SHR, SHR treinado (SHR-T), WKY e WKY treinado (WKY-T). O TF de natação consistirá de 10 semanas de duração, 1x dia/ 5x na semana/ 10 semanas. Serão analisados a PA e a freqüência cardíaca no repouso por plestimografia de cauda, a capacidade de tolerância ao esforço e o VO2 pico pós TF. Após sacrifício, serão feitas análises morfológicas do músculo sóleo como a área de secção transversa, razão capilar por fibra e perfil de tipos de fibra pelo método de histoquímica. Serão realizadas análises da expressão do miRNA-205 e respectivos alvos relacionados com o controle do processo angiogênico e integridade vascular. Na segunda etapa do projeto, será realizada a validação do gene alvo Itga5 para o miRNA-205 por meio do ensaio de luciferase e a análise da expressão protéica de FAK mediada pela sinalização de integrina. Avaliaremos o ganho e a perda de função da célula endotelial (HUVEC) in vitro por meio da transfecção de antagomiR/ miRmimic-205 ou um oligonucleotídeo incompatível com o miRNA estudado como controle (scramble) sobre a proliferação, migração e a formação de tubos como capilar sobre matrigel; e a expressão do miRNA-205 e dos seus genes alvo validados e preditos. Na terceira etapa, avaliaremos a resposta angiogênica em anéis de aorta de WKY e SHR ex vivo por meio da transfecção de antagomiR/ miRmimic-205 e do inibidor de FAK. Assim, testaremos a hipótese da participação do miRNA-205 na regulação do processo angiogênico, o qual poderia ser futuramente utilizado como fonte terapêutica para a HA.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERNANDES, TIAGO; BARRETTI, DIEGO LOPES; PHILLIPS, M. IAN; OLIVEIRA, EDILAMAR MENEZES. Exercise training prevents obesity-associated disorders: Role of miRNA-208a and MED13. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 476, p. 148-154, NOV 15 2018. Citações Web of Science: 1.
FERNANDES, TIAGO; CASAES, LILIAN; SOCI, URSULA; SILVEIRA, ANDRE; GOMES, JOAO; BARRETTI, DIEGO; ROQUE, FERNANDA; OLIVEIRA, EDILAMAR. Exercise Training Restores the Cardiac Microrna-16 Levels Preventing Microvascular Rarefaction in Obese Zucker Rats. Obesity Facts, v. 11, n. 1, p. 15-24, 2018. Citações Web of Science: 3.

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