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Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos

Processo: 15/19103-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência (Início): 01 de outubro de 2015
Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Elizabeth Bilsland
Beneficiário:Elizabeth Bilsland
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/03553-6 - Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos, AP.JP
Assunto(s):Barreira hematoencefálica   Fármacos   Saccharomyces cerevisiae   Biologia sintética

Resumo

Drogas dirigidas para o sistema nervoso central frequentemente falham em ensaios clínicos devido ao seu transporte ineficiente para o cérebro. Isto é causado pela importação ineficaz de drogas através da barreira hemato-encefálica. Neste projeto, visamos utilizar a levedura Saccharomyces cerevisiae como uma plataforma para o estudo do transporte de compostos químicos para dentro e fora de células. Construiremos linhagens de leveduras com deleções em pares de genes responsáveis pela produção de cada um dos 121 transportadores não essenciais da membrana plasmática, e utilizaremos essas em triagens de larga escala para a definição de grupos de proteínas de trans-membrana capazes de transportar substratos similares. Iremos construir linhagens de leveduras onde a via metabólica para a produção de ergosterol será substituída por componentes sintéticos da via metabólica humana, levando à produção de colesterol. Temos resultados preliminares promissores indicando que linhagens com colesterol em sua membrana plasmática têm a capacidade de incorporar com maior eficiência proteínas de trans-membrana humanas. Portanto, linhagens com a membrana plasmática humanizada poderão ser hospedeiras para transportadores da barreira hemato-encefálica. Assim, serão utilizadas em triagens para identificar grupos químicos preferencialmente importados por cada rota, facilitando o design de drogas direcionadas eficientemente ao sistema nervoso central. As linhagens humanizadas também poderão ser utilizadas na busca de inibidores da síntese de colesterol e para a expressão em larga escala de proteínas de trans-membrana para estudos estruturais e funcionais.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BILSLAND, ELIZABETH; VAN VLIET, LIISA; WILLIAMS, KEVIN; FELTHAM, JACK; CARRASCO, MARTA P.; FOTORAN, WESLEY L.; CUBILLOS, ELIANA F. G.; WUNDERLICH, GERHARD; GROTLI, MORTEN; HOLLFELDER, FLORIAN; JACKSON, VICTORIA; KING, ROSS D.; OLIVER, STEPHEN G. Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the antimalarial action of triclosan. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, JAN 18 2018. Citações Web of Science: 4.
BILSLAND, ELIZABETH; BEAN, DANIEL M.; DEVANEY, EILEEN; OLIVER, STEPHEN G. Yeast-Based High-Throughput Screens to Identify Novel Compounds Active against Brugia malayi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 1 JAN 2016. Citações Web of Science: 8.

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