Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos Antimaláricos: Biologia Estrutural, Química Medicinal e Parasitologia

• Processo: 15/18192-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Anna Caroline Campos Aguiar
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Inibidores Malária
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antimláricos | desenvolvimento de fármacos | inibidor | malária | Pi4K | Malária

Resumo

A malária, causada por protozoários do gênero Plasmodium, é um dos principais problemas de saúde pública do mundo. A doença ocorre em 109 países, sendo endêmica nas regiões tropicais e subtropicais da África, sudeste Asiático e América Latina. Metade da população mundial (3,3 bilhões de pessoas) está exposta à transmissão da malária em áreas de risco. No ano de 2013 foram registrados 198 milhões de casos e 584 mil mortes, a maioria deles na África (WHO, 2014). O surgimento de casos de resistência aos fármacos torna de extrema importância a busca por novos alvos moleculares e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos contra a doença. O projeto de pesquisa visa (i) a elucidação da estrutura tridimensional da fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima importante do metabolismo de Plasmodium falciparum; (ii) a padronização e desenvolvimento de testes in vitro e in vivo de moléculas bioativas como candidatos a antimaláricos e (iii) a descoberta e desenvolvimento de novos compostos bioativos como candidatos a fármacos para a malária. Para tanto, estudos integrados em biologia molecular estrutural, cinética enzimática, biologia celular, parasitologia e farmacologia serão empregados. Fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima ubíqua de eucariotos, é responsável pela fosforilação de lipídios e participa da regulação de sinalização e transporte intracelular de vesículas. Essa enzima foi recentemente descrita como essencial em todas as fases do ciclo celular do parasito. Além disso, a PI4K apresenta diferenças significativas em relação a proteína homóloga humana, tornando-a alvo molecular atrativo para o desenvolvimento de novos antimaláricos. O projeto será desenvolvido nos Laboratórios de Química Medicinal e Computacional - LQMC, localizado no Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos - CIBFar-CEPID do Instituto de Física de São Carlos-USP. Os laboratórios do LQMC-CIBFar possuem completa infraestrutura para a realização de todas as etapas propostas neste projeto de pesquisa.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CAMPOS AGUIAR, ANNA CAROLINE; PANCIERA, MICHELE; SIMAO DOS SANTOS, ERIC FRANCISCO; SINGH, MANEESH KUMAR; GARCIA, MARIANA LOPES; DE SOUZA, GUILHERME EDUARDO; NAKABASHI, MYNA; COSTA, JOSE LUIZ; GARCIA, CELIA R. S.; OLIVA, GLAUCIUS; et al. Discovery of Marinoquinolines as Potent and Fast-Acting Plasmodium falciparum Inhibitors with in Vivo Activity. Journal of Medicinal Chemistry, v. 61, n. 13, p. 5547-5568, JUL 12 2018. (11/51295-5, 14/25770-6, 15/18192-9, 13/25613-5, 13/07600-3)

DE GODOY, ANDRE SCHUTZER; FERNANDES, RAFAELA SACHETTO; CAMPOS AGUIAR, ANNA CAROLINE; BUENO, RENATA VIEIRA; DE MORAES ROSO MESQUITA, NATHALYA CRISTINA; CARVALHO GUIDO, RAFAEL VICTORIO; OLIVA, GLAUCIUS. Structural and mechanistic insight from antiviral and antiparasitic enzyme drug targets for tropical infectious diseases. CURRENT OPINION IN STRUCTURAL BIOLOGY, v. 59, p. 65-72, DEC 2019. (16/19712-9, 18/05130-3, 13/07600-3, 15/18192-9)

DE SOUZA, GUILHERME EDUARDO; BUENO, RENATA VIEIRA; DE SOUZA, JULIANA OLIVEIRA; ZANINI, CAMILA LIMA; CRUZ, FABIO CARDOSO; OLIVA, GLAUCIUS; CARVALHO GUIDO, RAFAEL VICTORIO; CAMPOS AGUIAR, ANNA CAROLINE. Antiplasmodial profile of selected compounds from Malaria Box: in vitro evaluation, speed of action and drug combination studies. Malaria Journal, v. 18, n. 1, DEC 30 2019. (16/09772-4, 13/07600-3, 15/18192-9)

GONRING-SALARINI, KARLA L.; CONTI, RAPHAEL; DE ANDRADE, JEAN PAULO; BORGES, BARBARA JULIANA P.; AGUIAR, ANNA CAROLINE C.; DE SOUZA, JULIANA O.; ZANINI, CAMILA L.; OLIVA, GLAUCIUS; TENORIO, JUAN CARLOS; ELLENA, JAVIER; et al. In vitro Antiplasmodial Activities of Alkaloids Isolated from Roots of Worsleya procera (Lem.) Traub (Amaryllidaceae). Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 30, n. 8, p. 1624-1633, AUG 2019. (15/18192-9, 13/07600-3, 17/04070-4)