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Estudo estrutural e funcional de variantes da hemoglobina humana

Processo: 15/21369-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de novembro de 2015
Vigência (Término): 10 de julho de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Maria de Fatima Sonati
Beneficiário:Amanda Batista Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/00984-3 - Doenças dos glóbulos vermelhos: fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Hemoglobinopatias   Hematologia

Resumo

O projeto Estudo Estrutural e Funcional de Variantes da Hemoglobina Humana é decorrência de trabalho que vem sendo desenvolvido ao longo de anos pelo Laboratório de Hemoglobinopatias (FCM-Unicamp). Através de avançadas técnicas computacionais e experimentais tal estudo objetiva compreender importantes alterações no alosterismo proteico que modifiquem propriedades funcionais de ligação com o oxigênio e de alterem a estabilidade proteica, principalmente em variantes que resultem em quadros clínicos relevantes aos seus portadores quais anemia hemolítica (no caso de alterações estruturais), bem como policitemia e cianose (em decorrência de alterações na afinidade pelo oxigênio). Intenciona-se, portanto, ampliar e aprofundar estudos funcionais e estruturais de variantes da Hb humana, através de técnicas como a espectrometria de massas, cristalização proteica, SAXS (espalhamento de Raios-X a baixos ângulos), espectroscopia RAMAN, Dicroismo Circular, junto ao Laboratório de Hemoglobinopatias-FCM-Unicamp e Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) para a caraterização de aspectos estruturais ainda não esclarecidos. Do ponto de vista computacional, técnicas mais aprofundadas de análise de dinâmica molecular deverão ser aplicadas. Serão estudadas as variantes: Hb Coimbra [b99 (G1) Asp’Glu], cuja substituição promove a inserção de grupamento CH2 na interface a1b2, importante região de transição alostérica da conformação ligada (R) e não-ligada (T) da proteína e que resulta em afinidade aumentada pelo O2 e policitemia a seus portadores; Hb Setif [a94 (G1) Asp’Tyr], cuja substituição também na interface a1b2, promove tendência à diminuição de afinidade pelo O2 e pseudo polimerização proteica; Hb S-São Paulo [b6 (A3) Glu’Val; b65 (E9) Lys’Glu], dupla mutante com afinidade reduzida e polímeros mais estáveis que os de Hb S; Hb F-Valinhos [Gg46 (CD5) Gly’Ser], variante nova de Hb F, instável e com redução da afinidade pelo oxigênio, que resulta em anemia hemolítica em seus portadores; e por fim, a completa caracterização de variante nova, ainda em fase de identificação pelo laboratório, resultante da substituição [b67(E11) Val’Met], referente à Hb Alesha, uma variante instável, em associação a cadeias alfa truncadas, o que resulta em anemia hemolítica grave em portadora candidata à transplante de medula óssea. Espera-se, portanto, que além de melhor caracterizar variantes estruturais, tal trabalho também possa possibilitar melhor compreensão de aspectos de dinâmica estrutural da Hb nativa por meio da perda, substituição ou inserção de resíduos que promovam diferentes respostas biofísicas.