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Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc

Processo: 15/21112-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2015
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Luiz Carlos Carvalho Navegantes
Beneficiário:Juliano Machado
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/24524-6 - Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc, AP.TEM
Assunto(s):Atrofia muscular   Músculo esquelético   Receptores de AMP cíclico   Sistema musculoesquelético   Junção neuromuscular

Resumo

No projeto temático anterior, demonstramos que o sistema nervoso simpático, por meio da ativação dos adrenoceptores beta-2, inibe a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma,o principal sistema proteolítico envolvido com a perda de massa muscular. Esse efeito édecorrente da supressão do "programa atrófico" (genes relacionados à atrofia ou atrogenes) eenvolve a participação da via de sinalização do AMPc. No entanto, os mecanismos envolvidos na supressão desses genes e os alvos downstream desse segundo mensageiro no controle da massa muscular ainda não são conhecidos. Portanto, o presente projeto tem comoobjetivo: 1-Investigar o envolvimento das histonas deacetilases e dos co-ativadorestranscricionais de CREB (p300/CBP) na acetilação de Foxo como um mecanismo desupressão dos atrogenes induzido pelos ²2-agonistas; 2-Verificar o papel de PKA/CREB naresposta adaptativa de atenuação da perda de massa em músculos desnervadoscronicamente; 3-Avaliar a possível interação entre a via do AMPc e a da miostatina nocontrole da massa muscular; 4-Investigar os mecanismos antiproteolíticos e vias desinalizações envolvidos com a ação anabólica de outras moléculas que agem por meio doAMPc (CGRP e urocortinas) e 5-Analisar se os mecanismos adrenérgicos de manutenção damassa do tecido adiposo marrom são semelhantes aos da musculatura esquelética. Para isso,utilizaremos métodos bioquímicos e moleculares para a quantificação das atividadesproteolíticas e expressão de genes e proteínas em tecidos e células e implantaremos novastécnicas de biologia molecular in vivo, tais como a manipulação gênica por eletroporação e aanálise da atividade de fatores de transcrição por sistemas de imagem. Dessa forma,poderemos correlacionar o estado de fosforilação ou acetilação com a atividade in vivo de Foxo e o nível de expressão dos atrogenes em músculos de roedores submetidos a diferentes modelos atróficos tratados com beta-2 agonistas ou outras drogas. Para investigar mais detalhadamente a participação das vias de sinalização na ação anti-catabólica mediada pelo AMPc, músculos serão transfectados com as formas dominantes negativas de PKA, CREB,ERK2 ou Akt. Estes resultados poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de combate à atrofia muscular.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MACHADO, JULIANO; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; SCHAVINSKI, ALINE ZANATTA; KHAN, MUZAMIL M.; ZANON, NEUSA M.; DIAZ, MAURICIO BERRIEL; RUDOLF, RUEDIGER; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. alpha-Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagy and calpain systems and maintains the stability of neuromuscular junction in denervated muscles. MOLECULAR METABOLISM, v. 28, p. 91-106, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.
GONCALVES, DAWIT A.; SILVEIRA, WILIAN A.; MANFREDI, LEANDRO H.; GRACA, FLAVIA A.; ARMANI, ANDREA; BERTAGGIA, ENRICO; O'NEILL, BRIAN T.; LAUTHERBACH, NATALIA; MACHADO, JULIANO; NOGARA, LEONARDO; PEREIRA, MARCELO G.; ARCIDIACONO, DILETTA; REALDON, STEFANO; KAHN, C. RONALD; SANDRI, MARCO; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ CARLOS C. Insulin/IGF1 signalling mediates the effects of beta(2)-adrenergic agonist on muscle proteostasis and growth. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 10, n. 2, p. 455-475, APR 2019. Citações Web of Science: 1.
PRADO, FERNANDA P.; DOS SANTOS, DANIELE O.; BLEFARI, VALDECIR; SILVA, CARLOS A.; MACHADO, JULIANO; KETTELHUT, ISIS DO CARMO; RAMOS, SIMONE G.; BARUFFI, MARCELO DIAS; SALGADO, HELIO C.; PRADO, CIBELE M. Early dystrophin loss is coincident with the transition of compensated cardiac hypertrophy to heart failure. PLoS One, v. 12, n. 12 DEC 21 2017. Citações Web of Science: 1.
PRZYGODDA, FRANCIELE; MANFREDI, LEANDRO HENRIQUE; MACHADO, JULIANO; GONCALVES, DAWIT A. P.; ZANON, NEUSA M.; BONAGAMBA, LENI G. H.; MACHADO, BENEDITO H.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. C. Acute intermittent hypoxia in rats activates muscle proteolytic pathways through a gluccorticoid-dependent mechanism. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 5, p. 1114-1124, MAY 2017. Citações Web of Science: 2.

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