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Estudo do receptor B1 de cininas na diferenciação osteogênica induzida por BMP-2 recombinante e análise do papel desse receptor na Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP)

Processo: 15/05433-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2015
Vigência (Término): 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:João Bosco Pesquero
Beneficiário:Marina Rodrigues e Silva
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cininas

Resumo

O tecido ósseo é um tecido dinâmico, constantemente remodelado, que depende de diversos fatores para manutenção do equilíbrio entre formação e reabsorção óssea. Perdas e danos desse tecido constituem um grave problema de saúde pública. O tecido ósseo é acometido por várias injúrias, entre as quais se destacam doenças congênitas e metabólicas, além de fatores externos, como fraturas. Uma dessas doenças é a Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP),uma doença rara caracterizada por ossificações heterotópicas progressivas. Recentementedemonstrou-se que as ossificações se devem ao aumento da expressão de BMP-2 e BMP-4,membro das proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), bem como a episódios relacionados àinflamação, onde ocorrem eventos agudos, que dão início à ossificação ectópica. Todos essescomprometimentos despertam grande interesse na busca por um mecanismo capaz de reparartecido ósseo lesado. Existem vários mediadores envolvidos no processo de diferenciaçãoosteogênica que buscam reparar e formar o tecido ósseo, sendo alguns desses mediadores asproteínas morfogenéticas ósseas (BMPs). Além desses, alguns sistemas estão sendo relacionados ao processo de diferenciação óssea como é o caso do sistema calicreína-cininas.Esse sistema tem sido relacionado com a destruição da matriz óssea, porém, pouco se sabe até o momento sobre o verdadeiro papel dos diversos componentes do sistema no referido processo patológico. Dados atuais indicam o envolvimento do sistema calicreína-cininas nometabolismo ósseo, onde vários modelos animais de doenças ósseas apresentam alterações comumente acompanhadas de níveis elevados de mediadores inflamatórios, tais como RANKL, IL-1² e TNF-±. Esses mediadores reconhecidamente atuam na expressão de receptores do sistema calicreína-cininas, além de fazer parte da sinalização celular envolvida na FOP. Esteprojeto tem por objetivos principais avaliar a viabilidade funcional da proteína BMP-2 recombinante já produzida; bem como avaliar o papel do receptor B1 de cininas naosteogênese em ensaios in vitro e in vivo utilizando o modelo animal de FOP por injeção exógena de rBMP-2/Matrigel em animais nocautes para o receptor B1. Com base nesses resultados, o bloqueio farmacológico dos receptores de cininas pode tornar-se uma modalidade terapêutica interessante. Além disso, o presente projeto poderá fornecer suporte ainvestigações cujo objetivo principal seja o desenvolvimento de uma terapia na qual a formaçãoóssea seja modulada em processos inflamatórios do tecido ósseo. A criação de modelos animais para FOP a partir dos camundongos nocaute para receptores de cininas nos permitirá esclarecer o papel da inflamação na formação óssea ectópica, encontrada nessa doença.Desta forma, com os modelos gerados, será possível avaliar o papel das cininas na osteogênese mediada por rBMP-2.