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Metilação como mecanismo de modulação da resposta a inibidores de EGFR em em carcinoma de cabeça e pescoço

Processo: 15/12990-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2015
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Pesquisador responsável:Edenir Inêz Palmero
Beneficiário:Lidia Maria Rebolho Batista Arantes
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/07672-8 - Mecanismos de crosstalk PD-1 e TIM-3 em linfócitos infiltrantes do tumor, BE.EP.PD
Assunto(s):Otorrinolaringologia   Neoplasias de cabeça e pescoço

Resumo

"Câncer de cabeça e pescoço" (CECP) é uma doença com alta incidência e mortalidade que acomete a cavidade oral, faringe e laringe, sendo considerado o quinto tipo mais comum no mundo e está associado à baixa taxa de sobrevivência. A baixa taxa de sobrevida tem sido atribuída a uma alta taxa de recorrências loco-regionais e a ocorrência de segundo tumores primários e mortes devido a doença, principalmente pelo fato de que a maioria dos pacientes apresenta estágios avançados no momento do diagnóstico. O processo da carcinogênese é constituído por múltiplos passos, nos quais se acumulam várias alterações genéticas e epigenéticas. A ativação de protoncogenes e a inativação de genes supressores tumorais são as principais alterações moleculares envolvidas na carcinogênese. As alterações podem vir a alterar a expressão de genes críticos importantes no desenvolvimento de uma variedade de tumores. Além disso, a presença de mutações no domínio de fosforilação de proteína-quinases, têm sido associada ao desenvolvimento de vários tumores sólidos, como é o exemplo do CECP. Terapias dirigidas a inibição de vários pontos ao longo das vias de transdução de sinal são potenciais novas abordagens para o tratamento do câncer. A via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é comumente ativada em CECP e representa um alvo para terapia. O EGFR é um receptor transmembrana do tipo tirosina quinase que desempenha um papel central na regulação da divisão e morte celular. A superexpressão do receptor, da sua forma fosforilada ou de qualquer das suas vias ocorre na maioria dos tumores epiteliais, incluindo CECP, e se correlaciona com um pior prognóstico e resistência às terapias anticâncer. Inibidores de tirosina-quinase (TKI) são uma classe de agentes anti-câncer que atuam através da competição com o sítio de ligação do domínio catalítico de tirosina-quinases oncogênicas. Este efeito inibidor é fundamental para o bloqueio da replicação celular, sobrevivência, metástase e angiogênese de células tumorais. Entre os diferentes agentes anti-EGFR, tais como inibidores de tirosina quinase e anticorpos monoclonais (mAbs), o Cetuximabe é o único aprovado para o tratamento de CECP, sendo este um inibidor reversível. No entanto, o tratamento com estes inibidores de tirosina-quinase reversíveis produz respostas objetivas em um pequeno subconjunto de pacientes. Apesar da resposta inicial ser positiva, esses pacientes quase sempre desenvolvem ou adquirirem resistência secundária a estes inibidores reversíveis, causando recaídas após vários meses. Sendo assim, a resistência aos inibidores reversíveis anti-EGFR emergiu como um problema clínico importante, fazendo com que estudos com inibidores irreversíveis sejam essenciais para os tumores de CECP, como por exemplo os ensaios clínicos com Afatinibe e Allitinibe. Baseado nisso, os objetivos deste projeto de pesquisa são aprofundar os conhecimentos em sensibilidade e resistência celular ao tratamento com inibidores de EGFR e tentar correlacionar o status de metilação com esta resposta através da caracterização do perfil de resposta in vitro de um painel de linhagens celulares de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço. Deste modo, o presente projeto apresenta um tópico emergente e atual, sendo um claro exemplo de investigação translacional que irá não só contribuir para aumentar o conhecimento do CECP mas também com implicações práticas e benefícios no que diz respeito à assistência clínica destes pacientes.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CARR, OLIVIA; RAYMUNDO-PEREIRA, PAULO A.; SHIMIZU, FLAVIO M.; SORROCHE, BRUNA PEREIRA; MELENDEZ, MATIAS ELISEO; PEDRO, RAFAEL DE OLIVEIRA; MIRANDA, PAULO B.; CARVALHO, ANDRE LOPES; REIS, RUI M.; ARANTES, LIDIA M. R. B.; OLIVEIRA, JR., OSVALDO N. Genosensor made with a self-assembled monolayer matrix to detect MGMT gene methylation in head and neck cancer cell lines. Talanta, v. 210, APR 1 2020. Citações Web of Science: 0.

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