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Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático

Processo: 15/22983-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:Thiago Belchior de Oliveira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/19530-5 - Caracterização do envolvimento do sensor de nutrientes mTOR no desenvolvimento de doenças metabólicas crônicas associadas à obesidade, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):17/25881-0 - Regulação da sinalização a insulina e inflamação pela ERK kinase: aperfeiçoando os efeitos antidiabéticos da ativação de PPARgamma, BE.EP.PD
Assunto(s):Metabolismo   Fígado gorduroso   Resistência à insulina   Inflamação   Obesidade

Resumo

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) é definida como o acúmulo excessivo de lipídeos no fígado não relacionado com a ingestão de álcool, que se não devidamente tratada pode progredir para esteatopatite (NASH), fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC). Embora se conheçam os fatores predisponentes e sua patogênese, os mecanismos moleculares que determina a evolução da NAFLD para formas mais agressivas como cirrose e HCC permanecem pouco conhecidos. A hipótese dos múltiplos "hits", que inclui a resistência insulínica como condição inicial para o depósito de ácidos graxos nos hepatócitos, seguida da ativação de vias do estresse oxidativo, ativação de citocinas, estresse do retículo endoplasmático e ativação das vias de sinalização da apoptose e fibrogênese, têm sido proposta para explicar sua patogênese e evolução para cirrose e HCC. O desenvolvimento de processo inflamatório hepático engloba a complexa interação entre hepatócitos e macrófagos residentes no fígado denominados de células de Kupffer. A deleção de Pten e assim a ativação constitutiva da via PI3K-Akt exclusivamente em hepatócitos promove o desenvolvimento progressivo e sequencial da NAFLD, isto é, esteatose, esteatopatite, cirrose e carcinoma hepatocelular independentemente de fatores externos como dieta e agentes químicos. Tais características definem a deleção de Pten em hepatócitos como um modelo muito interessante para o estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão destas doenças hepáticas. Diversos estudos indicam que o aumento da síntese e acúmulo de lipídios em hepatócitos via lipogênese de novo induzidos pela ativação constitutiva de PI3K/Akt e o desenvolvimento de processo inflamatório local caracterizado pela maior polarização de células de Kupffer para fenótipo M1 são eventos primordiais no desenvolvimento e progressão da NAFLD. Assim sendo, com o objetivo de melhor compreender o desenvolvimento progressivo da esteatose-esteatopatite-hepatocarcinoma, realizaremos no presente projeto uma caracterização temporal do perfil morfológico, metabólico e inflamatório do fígado em associação com uma análise do proteoma do fígado de camundongos com deleção específica de Pten em hepatócitos com o objetivo de identificar fatores de transcrição que estejam envolvidos no desenvolvimento e progressão esteatose-esteatopatite-hepatocarcinoma. Por fim validaremos nossos resultados pela análise de proteoma do fígado humano de pacientes nos diversos estágios desta doença. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
OLIVEIRA, TIAGO E.; CASTRO, ERIQUE; BELCHIOR, THIAGO; ANDRADE, MAYNARA L.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; ORTIZ-SILVA, MILENE; MOREIRA, RAFAEL J.; INAGUE, ALEX; YOSHINAGA, MARCOS Y.; MIYAMOTO, SAYURI; MOUSTAID-MOUSSA, NAIMA; FESTUCCIA, WILLIAM T. Fish Oil Protects Wild Type and Uncoupling Protein 1-Deficient Mice from Obesity and Glucose Intolerance by Increasing Energy Expenditure. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 63, n. 7 APR 2019. Citações Web of Science: 1.
YAMASHITA, ALEX S.; BELCHIOR, THIAGO; LIRA, FABIO S.; BISHOP, NICOLETTE C.; WESSNER, BARBARA; ROSA, JOSE C.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Regulation of Metabolic Disease-Associated Inflammation by Nutrient Sensors. Mediators of Inflammation, 2018. Citações Web of Science: 4.

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